9 декабря 1527 года, спустя два дня после прибытия Катерины в Мурате, Климент VII, переодевшись в лохмотья, сумел бежать из замка Святого Ангела. Вновь обретя свободу, он не помышлял ни о чем ином, кроме мщения. То, что Флоренция вновь восстала и в очередной раз изгнала его семейство, для него было еще более нестерпимо, чем разграбление Рима и последовавшие затем мытарства. Одержимый стремлением покарать мятежников, он пошел на секретное соглашение с Карлом V, обещая возложить на его голову императорскую корону, как того требовал обычай, и предлагая женить Алессандро на его внебрачной дочери и провозгласить их герцогом и герцогиней Флорентийскими, после того как город будет взят, а его республиканское устройство упразднено. Для этого он нанял за 30 тысяч флоринов и обещание отдать на разграбление Флоренцию тех же самых головорезов, которые незадолго перед тем разграбили Рим. Они шли под предводительством самого Климента VII, лично благословлявшего их на совершение того же преступления в отношении его родного города.

Флорентийцы содрогались от одной только мысли о восстановлении тирании Медичи и были полны решимости защищать свою свободу. Каждый вносил посильный вклад в подготовку города к войне. Под руководством Микеланджело укрепляли городские стены. Формировалось и вооружалось войско, создавались запасы продовольствия.

В сентябре 1529 года имперцы под командованием принца Филиберта Оранского приступили к осаде Флоренции. Во время этих бурных событий жизнь маленькой герцогини протекала в стенах монастыря Мурате. Когда вокруг города сжалось кольцо осады, Катерина стала объектом подозрений и ненависти флорентийцев. Под подозрение попали и сами монахини Мурате, в большинстве своем представительницы флорентийской аристократии. Один член Синьории предложил выставить Катерину на городской стене в качестве мишени для вражеских пуль, другой — отправить ее в бордель. К счастью, отвергнув предложения радикалов, Синьория решила перевести маленькую герцогиню обратно в монастырь Санта-Лючия, внушавший республиканским властям города больше доверия.

Ночью 30 июля 1530 года монахини Мурате были разбужены громким стуком в ворота их обители. С улицы доносились топот лошадиных копыт и грубые мужские голоса. Лишь после продолжительного стука по воротам и неоднократных требований открыть именем республики ворота монастыря отворились. Группа сенаторов во главе с Сильвестро Альдобрандини предъявила официальный ордер на выдачу им «девицы Катерины Медичи». Однако исполнить решение Синьории оказалось не так-то просто. Препирательства с монахинями, не желавшими расставаться со своей подопечной, затянулись, а применить силу в святом месте сенаторы не решались. Сама Катерина, побледнев, точно вкопанная стояла рядом с настоятельницей. Она понимала, что за стенами Мурате ее ждет неизвестность. Может быть, даже ее собираются убить под покровом ночи. Но и в свои 11 лет она способна была показать твердый характер. Глядя прямо в глаза Альдобрандини, она спокойным и решительным тоном напомнила о неприкосновенности монастыря, заявив, что добровольно никогда не покинет его стены. Если сенаторы готовы применить силу против беззащитного ребенка, вырвав его из святого убежища и тем самым грубо поправ священные законы, то пусть они запятнают себя подобным святотатством. Эти слова, столь неожиданно прозвучавшие из уст маленькой герцогини, как и проявленная ею решимость, произвели на сенаторов до того сильное впечатление, что они сочли за благо повременить с исполнением приказа, дабы получить новые указания от Синьории.

Когда на следующее утро они возвратились, пред ними предстала Катерина с постриженными волосами и в монашеском облачении. Было ясно, что невозможно применить в отношении ее насилие, не оскорбив религиозных чувств народа, собравшегося у ворот монастыря. Тогда сенаторы принялись уговаривать Катерину снять с себя монашеское облачение, но всё напрасно: ни уговоры, ни скрытые угрозы не могли заставить ее переменить решение. Эти препирательства продолжались более часа. Катерина, проявляя поразительное упорство и решимость, заявляла, что пусть все увидят, как монахиню силой увозят из монастыря. В конце концов достигли компромисса: было решено, что она поедет из монастыря в монашеском облачении. Попрощавшись с сестрами, ставшими для нее почти что родными, она села верхом на приготовленную для нее лошадь и в сопровождении сенаторов и вооруженной охраны, оттеснявшей напиравшую толпу, двинулась навстречу своей судьбе. Она была увезена из Мурате, чтобы вновь оказаться у сестер Санта-Лючии, пуританский и плебейский дух которых казался более благонадежным республиканскому правительству Флоренции.

Однако ее вторичное пребывание в Санта-Лючии оказалось непродолжительным. Спустя месяц Флоренция капитулировала, избежав печальной участи Рима, но зато получив в правители ненавистного бастарда Алессандро, и Катерина, вновь обретя свободу, охотно возвратилась в Мурате, где опять потекла уже ставшая для нее привычной жизнь. Размышляя в монастырской тиши о недавних событиях и не ожидая от будущего ничего хорошего, она начала было подумывать, не остаться ли ей навсегда в монастыре, дабы избежать мирских волнений, однако судьба готовила ей иную участь. Она была слишком ценной фигурой в политической игре папы, чтобы тот позволил ей навсегда удалиться от мира. Итак, последовал приказ возвратиться в Рим.

В Риме, где еще видны были следы недавнего разгрома, ее сердечно приветствовал понтифик, но особенно приятно ей было видеть Ипполито. Теперь Катерина жила у другой своей тетушки, Марии Сальвиати, во дворце на Пьяцца Ломбарди, где часто навещал ее Ипполито. Ей шел лишь двенадцатый год, но под солнцем Тосканы она рано созрела. Сориано, венецианский посол при папском дворе, отмечал ее живой нрав и восприимчивый ум, впитавший много хорошего за время ее пребывания в Мурате.

К Ипполито Катерина была явно неравнодушна. Это было настолько очевидно, что поговаривали о ее предстоящей помолвке с симпатичным юношей. Эти пересуды тревожили Климента VII, у которого в отношении ее имелись более честолюбивые планы, и он, дабы пресечь нежелательное для него развитие событий, возложил на голову Ипполито красную кардинальскую шапку, а саму Катерину отослал, благо настало лето, на свою виллу на Монте Марио подышать чистым деревенским воздухом. Ей было не в радость вынужденное переселение, но она безропотно подчинилась, предаваясь в тиши деревенского одиночества сладким воспоминаниям о приятных часах, проведенных в обществе своего кузена. Дабы развеять грусть, она много охотилась, доводя до полного изнеможения лошадей, собак, сокольников и загонщиков. Это страстное увлечение она сохранит на всю жизнь. В недалеком будущем оно поможет ей завоевать расположение тестя, Франциска I, что во многом предопределит ее дальнейшую судьбу.

С наступлением зимы маленькая герцогиня возвратилась в Рим, однако ее возлюбленного там уже не было. Предусмотрительный Климент VII отправил его со специальной миссией в Венгрию.

Когда после окончания осады Флоренции Катерина прибыла в Рим, начался новый период в ее жизни. Матримониальные планы, которые строил папа с момента ее рождения, стали приобретать более конкретные очертания. Не было недостатка в женихах, вопрос заключался лишь в том, какой из вариантов более выгоден для ее покровителя. Дядя Катерины со стороны матери, герцог Олбани, предлагал короля Шотландии Якова V, Англия — герцога Ричмонда, внебрачного сына Генриха VIII. В Италии в качестве потенциального жениха рассматривали Гвидобальдо делла Ровере, брак с которым позволил бы объединиться двум знатным итальянским родам. Поучаствовали в борьбе за руку и сердце Катерины герцоги Мантуанский и Миланский. Однако Климент VII отверг все эти варианты, после того как в декабре 1530 года король Франции попросил ее руки для своего второго сына, Генриха, герцога Орлеанского. Начались переговоры об условиях заключения брака по политическому расчету, от которого обе стороны ждали большой выгоды. Этим альянсом папа Климент VII надеялся уравновесить влияние императора, причем в секретных пунктах брачного контракта он пойдет на уступки, несовместимые с обещаниями, ранее данными Карлу V. Впрочем, для него это имело мало значения, поскольку он и не собирался держать данное слово.