Обстановка была до того неспокойной, что и королевское семейство предпочло укрыться в одном из загородных замков под надежной охраной шести тысяч швейцарцев. Пережитые волнения подорвали здоровье и Карла IX, и его матери. В августе тяжело заболел король, наследственный туберкулез которого стремительно прогрессировал. А когда лихорадка немного отпустила его, слегла Екатерина, да так, что опасались за ее жизнь. Больше всех страшился лишиться матери Карл IX, понимавший, что без нее ему будет нелегко удержать королевство. К счастью, Екатерина встала на ноги и незамедлительно принялась укреплять королевскую армию, с большим трудом добывая необходимые для этого средства. Нужда в деньгах была такой, что она заложила собственные драгоценности. К ее огорчению, попытка обезглавить армию гугенотов, арестовав Конде и Колиньи, провалилась. Разведчики принца своевременно засекли передвижение королевских войск и оповестили его, после чего Конде со своими чадами и домочадцами, багажом и военным эскортом незамедлительно отправился в неприступную гугенотскую твердыню — Лa-Рошель, подбирая по пути всех желавших примкнуть к нему. Присоединился и Колиньи, в письме к Екатерине описавший этот исход как бегство из египетского плена в Землю обетованную. В своем ответном послании королева-мать напомнила ему, что среди бедного еврейского народа, бежавшего от фараона, не было принцев, адмиралов и кардиналов, обладавших огромными богатствами и крепостями, они не владели оружием и не опустошали Египет с намерением захватить фараона и его страну.

Разнообразны были источники, из которых Екатерина черпала силы, чтобы жить и бороться в едва ли не самый тяжелый период французской истории. Как мы помним, во время большого королевского турне в Каркасоне, заваленном снегом, она коротала часы за чтением, в том числе и одного интересного манускрипта, найденного там же. Это было повествование о регентстве Бланш Кастильской в годы малолетства ее сына, короля Людовика IX Святого. В 1226 году в Лангедоке знать с оружием в руках восстала против нее, объединившись с еретиками-альбигойцами и, подобно Конде и Колиньи, призвав на помощь иностранцев, в частности короля Арагона. Тулуза пала, и Бланш была вынуждена заключить с мятежниками мир. Она проиграла, но подготовила условия для будущего реванша своего сына, и Людовик в конце концов вышел из борьбы победителем. Екатерина Медичи впоследствии не раз перечитывала этот манускрипт, проводя аналогию между собой и Бланш Кастильской. Она усматривала в этом благое пророчество о будущем Франции и ее детей, веря в непременный триумф своего сына-короля.

Под натиском обстоятельств Екатерина была вынуждена изменить свою политику, отказавшись от уступок, проволочек и прочих дипломатических уловок. В Лонжюмо она уступила, но дальше отступать было нельзя. Гугеноты собирались с силами и ждали подкрепления из-за границы. Колиньи, рассчитывая на помощь Елизаветы Английской, требовал от короля новых уступок, так что выведенный из себя Карл IX воскликнул: «Сегодня они хотят быть равными нам, завтра вознамерятся господствовать над нами, а потом и вовсе вздумают изгнать нас из королевства!» Еще долго он не мог успокоиться, в сердцах повторяя: «Прав был герцог Альба! Эти головы слишком упрямы». Слушая сына, Екатерина старалась успокоить его, как могла, но в глубине души разделяла его мнение. Она уже подготовила заявление, под которым королю оставалось лишь поставить подпись. В этом документе Карл IX выражал свое сожаление по поводу сделанных ранее уступок гугенотам, что ничуть не помогло умиротворить страну, напротив, реформаты упрямо продолжали раздувать смуту. Он требовал, чтобы гугеноты незамедлительно передали под королевскую юрисдикцию все занятые ими крепости. Далее, все кальвинистские проповедники должны были в течение двух недель покинуть пределы Французского королевства. Все религиозные культы, кроме католического, запрещались под страхом конфискации имущества. Государственные чиновники, исповедовавшие кальвинизм, лишались своих должностей — даже канцлер Мишель Лопи-таль вынужден был подать в отставку. В порядке акта милосердия объявлялась амнистия всем гугенотам, которые в течение семи дней сложат оружие.

Время уступок и терпимости прошло, гугенотам объявлялась война до победного конца. А те и не нуждались в ее объявлении. Используя Ла-Рошель как опорную базу, они захватили Ангулем, где устроили резню священников, женщин и детей. Та же участь постигла обитателей Понса, Орильяка и Буржа. Ла-рошельские корсары захватили семь португальских судов, перевозивших миссионеров в Бразилию, и утопили в море всех пассажиров. Колиньи самолично проводил «чистку» аббатств: потехи ради, дабы повеселить свою солдатню, он заставлял монахов вешать друг друга, после чего монастыри подвергались разграблению и сожжению. Бесчинства гугенотов еще больше усилили ненависть к ним католиков, утверждавших, что приверженцы новой религии во имя Небес устроили ад на земле.

Войну против еретиков возглавил не сам Карл IX (королю, внушала ему Екатерина, не подобает воевать с собственным народом), а его брат Генрих. Когда он в сентябре 1568 года повел королевское войско в Пуату, где концентрировались основные силы гугенотов, рядом с ним были его мать, кардиналы Бурбон и Гиз, а главное — маршал Таванн, военному гению которого роялисты и были обязаны своими успехами.

19 октября, когда Екатерина по возвращении в Париж проводила совещание, в зал заседаний вошел Карл IX, чтобы сообщить матери страшную новость: ее обожаемая дочь Елизавета, королева Испании, умерла. Весь двор еще накануне знал об этом, но никто не решался открыть правду королеве-матери. Все знали, что для нее, недавно пережившей тяжелую болезнь и обремененной государственными заботами, весть о кончине дочери послужит страшным ударом. Эту неприятную обязанность пришлось взять на себя самому королю. Екатерине, «Черной королеве», постоянно облаченной в траур, с колыбели познавшей холодное прикосновение смерти, казалось, было не привыкать к ее посещениям, однако известие о кончине дочери, которую она, несмотря ни на что, любила и при расставании с которой пролила искренние слезы, потрясло ее. Она молча покинула безмолвных и неподвижных, точно окаменевших, советников. Однако спустя час возвратилась в зал заседаний и в полном самообладании заняла свое место. Дело прежде всего. Живым — жить, а мертвым — вечная память. 24 октября в Нотр-Дам-де-Пари отслужили заупокойную мессу по Елизавете, королеве Испанской.

Филипп II в третий раз овдовел, и Екатерина, постоянно озабоченная матримониальными планами относительно своих детей, решила, что место покойной должна занять ее младшая сестра Маргарита. Однако при мадридском дворе и слышать не хотели о повторном династическом браке короля с представительницей Франции. Екатерине и самой следовало бы понять, что ее недостаточно жесткая (по крайней мере, до сих пор) политика в отношении протестантов и общая ситуация во Французском королевстве отнюдь не побуждают Филиппа II к повторению пройденного. Единственное, что он готов был бы сделать для Франции — направить в страну армию и инквизицию для окончательного искоренения ереси. Однако такого «сотрудничества» Екатерина желала не больше, чем войны с гугенотами.

Между тем война, все больше набиравшая обороты, определенно выходила за рамки очередного столкновения религиозных группировок — решалась судьба католицизма и монархии во Франции, что, в свою очередь, не могло остаться без последствий для всей системы европейских международных отношений. В этой ситуации основное бремя ответственности ложилось на Екатерину Медичи, и она делала все возможное: добывала деньги, вела переговоры и даже лично инспектировала войска. Тем, как ей удавалось организовать снабжение армии, она заслужила признательность еще в бытность обожаемого супруга Генриха II. В конце зимы 1569 года Екатерина прибыла в Мец, где ее ждали два важных дела. Во-первых, она хотела лично убедиться, что все германские наемники покинули пределы Шампани, а во-вторых, и в разгар войны не переставая быть свахой, намеревалась встретиться с герцогиней Лотарингской, дабы получить от нее окончательный ответ императора Максимилиана II относительно брака Карла IX с его дочерью. По характеру своему будучи неспособной просто сидеть и ждать сложа руки, она до прибытия герцогини инспектировала фортификационные сооружения Меца и посещала госпитали. Во время одного из таких визитов она, видимо, и подхватила какую-то болезнь, из-за которой больше месяца балансировала между жизнью и смертью. Карл IX, не знавший, что делать без советов и указаний матери, все это время не отходил от ее изголовья.