мать предоставляет ген LGF2R (буква R здесь означает “рецептор”): он требуется, чтобы контролировать аппетиты наследника, связывая этот фактор роста и отправляя на уничтожение его избыточно насинтезированные копии. В среднем отцовские гены как раз способствуют ускоренному росту плода и плаценты, а также более протяженной беременности, а материнские – наоборот. Вместе получается баланс, а если какие-то из них повреждены, то плод вырастает слишком маленьким или слишком большим, то и другое нехорошо.

Некоторые отцовские гены, необходимые для развития плаценты, на самом деле не отцовские. Они вирусные. И некоторые материнские тоже. Примерно 8 % генома человека составляют эндогенные ретровирусы, то есть генетическая информация, присутствовавшая когда-то в составе вирусных частиц, но при заражении встроившаяся в наши клетки и передающаяся по наследству миллионы лет кряду. Долгое время эндогенные ретровирусы считались генетическим мусором. Их работа в клетках человека, как правило, подавлена, на них навешаны метильные группы – CH3, препятствующие считыванию ДНК. Эндогенные ретровирусы в большинстве своем не работают ни в организме матери, ни в организме зародыша – но еще как работают в трофобласте и в плаценте. Они могут как производить собственные белки, так и принимать участие в регуляции считывания человеческих генов, предоставляя обширные возможности для эволюционных перестроек. Предполагается, что “одомашнивание” ретровирусов стало ключевым событием в обособлении группы плацентарных млекопитающих примерно 150 миллионов лет назад, что эмбриончики поставили вирусные свойства себе на службу, чтобы подчинять себе своих матерей, и благодаря этому добились столь выдающихся эволюционных успехов [7, 11]. Вирусные по происхождению гены Peg10 и Peg11[25], например, способствуют росту капилляров – если их повредить, экспериментальные мышата погибнут от недостаточного питания на ранних стадиях эмбриогенеза. От вирусов же мы позаимствовали ген ERVWE-1, кодирующий белок синцитин-1, – это уже в нашей, обезьяньей, эволюционной линии всего лишь 25 миллионов лет назад (хотя у других млекопитающих встречаются его аналоги). Сами вирусы используют его, чтобы проникать в клетки, а в человеческой плаценте он способствует слиянию клеток трофобласта в гигантскую многоядерную структуру – синцитиотрофобласт. На второй неделе после оплодотворения синцитиотрофобласт необходим для успешной имплантации эмбриона в стенку матки, а впоследствии на протяжении всей беременности выступает в роли границы между ворсинками хориона, внедрившимися в стенку матки, и омывающей их материнской кровью. Синцитиотрофобласт пропускает через себя питательные вещества, необходимые для эмбриона, производит и выделяет в кровь матери разнообразные биологически активные молекулы, а еще служит физическим барьером как для патогенов, так и для материнских лейкоцитов: в норме они выходят из крови в окружающие ткани, протискиваясь между клетками, но вдоль синцитиотрофобласта можно долго плыть, не находя никакого “между”, тем более что по мере его повреждения с ним сливаются новые клетки из подлежащего слоя [12, 13]. Кроме того, эндогенные ретровирусы унаследовали от своих диких предков способность непосредственно подавлять иммунитет хозяина, вмешиваясь в производство цитокинов (сигнальных молекул иммунной системы) и влияя на интенсивность размножения иммунных клеток [14, 15]. Предполагается, что человеческий эмбрион обращает эти свойства себе на пользу, спасаясь от отторжения со стороны иммунной системы матери, хотя не вполне ясно, насколько важную роль играет именно этот механизм защиты, поскольку существует и множество других.

Посторонним В.

Работа иммунной системы при беременности – это еще сложнее, чем просто работа иммунной системы! В организме появляется постороннее существо, у которого половина генов от другого человека, и надо, с одной стороны, на него не нападать, но с другой стороны – сохранить все-таки нормальную работу защитных механизмов, чтобы оберегать мать и ребенка от инфекционных заболеваний.

Если вы много читали научпоп[26] (или изучали иммунологию), то вы знаете, что на поверхности клеток есть белки главного комплекса гистосовместимости (они же MHC, или, применительно к человеку, HLA), задача которых – выставлять на поверхность фрагменты внутреннего содержимого клетки, чтобы иммунная система оценивала, не представляет ли эта клетка угрозы. Заодно оцениваются и сами MHC-белки, поскольку они очень разнообразны. Их несоответствие тому, к чему иммунная система привыкла, – ключевая проблема при пересадке органов, именно поэтому требуется максимально возможное генетическое совпадение между донором и реципиентом. Так вот: на поверхности синцитиотрофобласта никаких MHC нет вообще. Он старается быть как будто бы невидимым для иммунной системы. На поверхности других клеток плаценты MHC есть, но нестандартные: отсутствуют белки классов A и B, сильно отличающиеся у разных людей, а есть только C, E, G и F, из которых только C более или менее разнообразны, а остальные три класса демонстрируют довольно скудный набор вариантов, так что MHC, унаследованные от отца, могут и не насторожить иммунную систему матери. К тому же представители классов E и G сами по себе подавляют агрессивные поползновения иммунных клеток (например, цитотоксическую активность), причем G могут находиться не только на поверхности клеток, но и поступать в кровоток, чтобы снижать активность иммунитета и за пределами плаценты [16].

Известно много молекул, которые производятся во время беременности и способствуют защите плода от иммунитета матери. Трофобласт производит белок B7H1, который действует на T-клетки иммунной системы матери, способствуя их дифференцировке в регуляторные Т-лимфоциты, подавляющие активность провоспалительных Th17. Еще трофобласт производит фермент IDO, снижающий количество триптофана, а тот, в свою очередь, необходим для размножения T-лимфоцитов, то есть их количество снижается. Клетки материнского эндометрия под действием эстрогена и прогестерона вырабатывают белок галактин-1, который важен для сохранения беременности, причем в случае экспериментальных мышей роль его увеличивается, когда отец генетически далек от матери. Извините за обилие малознакомых слов, я не имею в виду, что вы должны их запоминать, я просто таким образом демонстрирую, что система многокомпонентная и притом неплохо изученная.

Всего этого совершенно недостаточно – к счастью! – чтобы вообще отключить материнский иммунитет. Более того, взаимодействие эмбриона и иммунных клеток матери – ключевое условие благополучного развития беременности. Причем важно, что это динамическая система, характеристики которой сильно различаются в первом, втором и третьем триместре. Имплантация эмбриона и последующее образование плаценты сопровождаются состоянием, очень похожим на воспаление [5, 17]. В самом начале беременности в стенке матки увеличивается концентрация иммунных клеток (в частности, T-хелперов типа 1, натуральных киллеров, макрофагов, дендритных клеток), и они активно вырабатывают разнообразные маркеры воспаления (например, интерлейкин-1 или интерлейкин-6). В то же время в этой пестрой тусовке нет нейтрофилов, хотя как раз эти иммунные клетки массово сбегаются сожрать все живое в случае стандартной воспалительной реакции, а еще отсутствует характерный для нее простагландин PGF2α, который вызвал бы сокращения матки. Такое необычное, “хорошее”, воспаление не представляет угрозы для эмбриона, даже наоборот. Если его ослабить у экспериментальных мышей, то имплантации не