Каждый человек уникален, следовательно, уникальным должен быть и его геном. По этой причине между любыми двумя людьми, если они не однояйцовые близнецы, всегда имеются значительные индивидуальные различия (их называют различиями в фенотипе). Они проявляются во многом, в частности, во внешности, в физических возможностях, в отношении предрасположенности к развитию определенных заболеваний, в реакции организма на воздействие факторов окружающей среды или лекарственных средств, в умственных способностях и поведении. Однако, как оказалось, из свыше 3,2 миллиардов генетических букв, из которых состоит ДНК человека, 99,9 процента одни и те же у всех людей. Выходит, что всего от одной десятой процента генома зависит, кто мы есть, — высокие или низкие, красивые или не очень, больные или здоровые, сильные или слабые, умные или глупые, оптимисты или пессимисты, добрые или, наоборот, жестокие и так далее.

Различия между нуклеотидными последовательностями ДНК разных индивидуумов связаны главным образом с тем, что за время длительной человеческой эволюции в нашем геноме накопилось довольно много случайных, вызванных разными причинами, изменений. Эти «опечатки» в ДНКовом тексте, которые каждому из нас достаются от двух родителей в случайном сочетании и наследуются, называют мутациями.

Очень трудно издать книгу (особенно если она большая по объему) без опечаток, хотя в процессе подготовки их тщательно отслеживают и автор, и редактор, и корректор. Известна старая история о споре двух издателей, когда один из них утверждал, что сумеет выпустить книгу без единой опечатки. И, действительно, при самой тщательной проверке в тексте этой книги опечаток не нашли. Но издатель проиграл спор: опечатка была в самом названии книги! И книга, которую сейчас читаете вы, наверняка будет содержать опечатки (хотелось бы только, чтобы их число было минимальным и чтобы их не было в названии).

Мутации в ДНК — естественные наследуемые изменения — опечатки в ДНКовом тексте. Каждый раз, когда клетка в очередной раз делится, необходимо выполнить грандиозную задачу — копировать свыше 3 млрд. букв. В клетке этим занимается целая армия специальных ферментов, которые выполняют свою гигантскую работу в среднем за один рабочий день (7 часов). При этом неправильные буквы первоначально возникают в 10000 участках нового ДНКового текста, а потом эти же ферменты, выступая уже в роли «корректоров», исправляют его. В конечном итоге при копировании ДНК остается только 1 ошибка на 10 млн. п. н. Из этого легко понять, что чем больше раз копируется (реплицируется) ДНК, тем больше в ней накапливается ошибок.

Изменения в структуре ДНК имеют разнообразный характер. В первую очередь это «точковые мутации». Такие мутации представляют собой опечатки в ДНКовом тексте, когда одна из 4 букв выпадает из текста или заменяется на какую-нибудь другую из них. В сумме эти опечатки в масштабах одного генома, как правило, невелики. (Уже говорилось, что мы в среднем отличаемся друг от друга приблизительно в одной позиции нуклеотидов из каждой тысячи). Это явление называют полиморфизмом генома. Отличие между мутациями и полиморфизмом достаточно условно. Когда один из вариантов нуклеотидных последовательностей определенного участка ДНК выявляется более чем у 1 % людей в популяции, то такую вариабельность чаще всего называют полиморфизмом, если же менее 1 % — просто мутацией.

Мутации могут быть простейшими заменами одного нуклеотида на другой, а могут представлять собой более сложные изменения ДНКового текста, в виде вставки в готовый текст других «букв» и текстов или, наоборот, потери ряда «букв», «слов» или целых «предложений». Изредка отдельные куски ДНКового текста даже переворачиваются. Все это и есть «опечатки». Однако опечатка опечатке рознь. Чаще всего мутации не сказываются заметным образом на фенотипе человека. Это и понятно. В абракадабре, которую из себя представляет свыше 70 % ДНКового текста человека, появление 1–2 и даже порой сотни «опечаток» может ровным счетом ничего не менять. Но это не всегда так. Некоторые из них очень сильно влияют на человека.

Этому есть аналогия в лингвистике. Так, существуют слова-паронимы, которые сходны по строению, имеют общий корень, но смысл которых сильно отличается при разнице всего в одной букве. Пример: нового посетителя представляют гостям, но бывают нерадивые хозяева, которые предоставляют гостей самим себе.

Известно и множество случаев из жизни, которые свидетельствуют о важном значении некоторых на первый взгляд незначительных «опечаток». Яркий примером может служить судьба марок бывшей британской колонии — острова Маврикий. В давние времена на этом острове решили вдруг срочно отпечатать свои марки. На этом настояла жена губернатора, которая организовывала пышный прием, а вот марок для приглашений на острове не оказалось. Срочность заказа привела к тому, что гравер в спешке, да еще и спьяну перепутал надпись на марке и вместо «Почтовый сбор оплачен» написал «Почтовая контора». Теперь эти марки стоят у коллекционеров бешеных денег. Такова цена полиграфической опечатки.

Сходная ситуация имеется и в геноме человека. Некоторые «опечатки» в ДНКовом тексте, особенно расположенные в генах или непосредственно рядом с ними, весьма существенны для человека. В качестве примера можно привести широко известный случай одной из мутаций (делеция части ДНКового текста) в человеческом гене CCR5. Укороченный вариант этого гена обеспечивает невосприимчивость людей к вирусу иммунодефицита человека. В результате этого чума XX века — СПИД — таким людям не страшна. В Европе такой вариант довольно широко распространен и достигает в некоторых регионах 9 %. А вот в Африке он обнаружен менее чем у 0,1 % жителей.

Хотя известны различные виды генетического полиморфизма, однако полиморфизм единичных нуклеотидов является самым распространенным типом вариабельности нуклеотидных последовательностей ДНК. Более того, он оказался наиболее перспективным и для чисто практического применения. Сейчас подсчитано, что в геноме человека приблизительно 3 млн. п.н. должны быть вариабельными. Такие вариабельные (полиморфные) участки были названы снипсами (по-английски snps — от Single Nucleotide Polymorphisms — единичные (сингулярные) нуклеотидные полиморфизмы). Термином «снипсы» обозначаются «точечные» отличия (полиморфизмы) в нуклеотидных последовательностях ДНК различных индивидуумов, вызванные заменой единичного химического звена ДНК-нуклеотида. Постараемся запомнить этот непривычный пока еще термин — далее это нам очень пригодится.

Уже в процессе секвенирования генома человека в 1999 г. был создан специиальный международный консорциум для идентификации и картирования только снипсов — «The SNP Consortium Ltd». Целью нового многосотмиллионного исследовательского проекта стало создание сводной карты, показывающей расположение в геноме человека этих «генетических маркеров». В настоящее время установлены 2,2 млн. снипсов (напомним, что общее их число считается равным 3 млн.). Поскольку гены могут содержать от тысячи до миллиона нуклеотидов, то практически в каждом гене или рядом с ним можно обнаружить один или несколько снипсов. Сейчас выявлено 33,5 тыс. снипсов, расположенных в экзонах, что примерно соответствует общему числу генов у человека. Следовательно, большая часть снипсов (около 99 %) расположена в тех участках молекулы ДНК, которые не кодируют синтез белков. По этой причине, как правило, снипсы не имеют существенного биологического эффекта. Хотя это и не всегда так.