Когда 1 ноября 1914 г. началась война с Турцией, британский штаб приказал Кардену обстрелять форты при входе в Дарданеллы с дистанции, на которой орудия фортов не были бы опасны кораблям. 3 ноября 1914 г. "Индефатигейбл" совместно с "Индомитейбл" и французскими додредноутами "Верите" и "Сюфрен" принял участие в обстреле мыса Хеллес и в непродолжительном обстреле внешних фортов Дарданелл Кум-Кале и Седд-Эль-Бахр.

Один из двух его последних снарядов, выпущенных по старинному турецкому форту Седд-Эль-Бахр, пробил крышу главного порохового погреба, прошел через земляное покрытие толщиной 2 м, кирпичную кладку толщиной 1 м и взорвал находящиеся там 10,5 т черного пороха и 360 снарядов калибра 240 мм и 280 мм. Орудия форта оказались завалены обломками и вышли из строя, 85 человек прислуги было убито и 23 ранено. Такого успеха союзники не достигали за всю долгую осаду Дарданелл в 1915 г. Но с оперативной точки зрения этот обстрел был ошибкой. Он заставил турок усилить свои укрепления, и это в конечном счете повредило союзникам.

До января 1915г. "Индефатигейбл" являлся флагманским кораблем вице-адмирала Кардена. 24 января в этом качестве его сменил "Инфлексибл", и "Индефатигейбл" ушел в ремонт на Мальту. После непродолжительного ремонта 14 февраля 1915 г. он покинул Мальту и во второй половине февраля вошел в состав 2-й эскадры линейных крейсеров Гранд-флита.

20 февраля 1915 г. в составе Гранд-флита Адмиралтейство образовало флот линейных крейсеров в составе трех эскадр во главе с флагманским "Лайоном". В 1-ю эскадру входили "Принсес Роял" (флагман), "Куин Мери" и "Тайгер", во 2-ю "Австралия" (флагман), "Индефатигейбл" и "Нью Зиланд", в 3-ю "Инвинсибл" (флагман), "Индомитейбл" и "Инфлексибл".

В 1914-15 гг. на палубе "Индефатигейбла" установили 102-мм зенитное орудие, на задней надстройке одну 47-мм зенитную пушку. На нижнюю платформу фок-мачты добавили два 610- мм сигнальных прожектора. Одну пару 610-мм сигнальных прожекторов переставили на центральную надстройку, другие сигнальные прожектора прикрыли стальными щитами. На всех 102-мм орудиях смонтировали противоосколочные щиты. Грот-мачта разделила большую кормовую надстройку на две половины.

С февраля 1916 г. и до своей гибели в Ютландском бою "Индефатигейбл" в составе 2-й эскадры линейных крейсеров базировался на Розайт. В апреле- мае 1916 г. "Индефатигейбл" временно стал флагманским кораблем 2-й эскадры линейных крейсеров Гранд-Флита, пока "Австралия" находилась в ремонте после столкновения с "Нью Зиландом".

Последним боем "Индефатигейбла" стал Ютландский 31 мая/1 июня 1916 г., в котором во время артиллерийской дуэли с немецким линейным крейсером "Фон-дер-Танн" продолжительностью 14-15 минут в результате попаданий снарядов он взорвался и затонул, унося с собою на дно, согласно Burt [3], 1019 человек. Спаслись только двое. Вгауег [4] говорит о 1017 погибших и четырех спасенных.

Источник [10]: "Бой начался в 90 милях от Ханстхольма в северной части Датского полуострова и велся на площади шириной 30 миль, отдалленной почти одинаково, как от английских берегов, так и Гельголанда."

Источник [11]: "…флот Открытого моря был вовлечен в бой 31 мая 1916 г. на запад от Ютландской банки, вблизи Датского берега."

15 ч.30 м. На "Лайоне" обнаружили пять германских линейных крейсеров, идущих на северо-запад со скоростью 25 узлов. Незадолго до этого опознали противника и немцы. Имевший задачу навести британские линейные крейсера на главные германские силы, вице-адмирал Хиппер решил дать бой на отходе.

15 ч.40 м. Хиппер построил свои линейные крейсера в строй пеленга и лег на курс 135°, увеличив ход до полного, начал отходить, что впоследствии получило название как "бег на юг".

15 ч.40 м. Хиппер приказал своим кораблям "разделить цели слева". Линейный крейсер "Фон-дер-Танн" был концевым кораблем, и это означало, что он должен был стрелять по "Индефатигеблу" – концевому в боевой линии англичан, который в свою очередь должен был стрелять по "Фон-дер-Танну".

15 ч.48 м. Обе эскадры одновременно открыли огонь, и залпы (по одному орудию в башне) загрохотали на всех 11 линейных крейсерах. На дистанциях, изменяющихся от 9000 до 16000 м (50-85 каб.), благодаря благоприятным условиям освещения, стрельба немецких кораблей была более быстрой и меткой.

15 4.49 м. Старший артиллерийский офицер "Фон-дер-Танна" корветтен-капитан Мархольц приказал открыть огонь по "Индефатигейблу". В течение первых 15 минут боя "Фон- дер-Танн" выпустил 52 280-мм снаряда (7,9% боекомплекта) и 38 150-мм на дистанции, увеличивающейся с 12300 м до 14600 м (66-79 каб.), и есть предположение, что он добился в "Индефатигейбл" пяти попаданий 280-мм снарядами (9,6% выпущенных снарядов).

"Индефатигейбл" шел концевым кораблем 1-й и 2-й эскадр линейных крейсеров вице-адмирала Битти. В самом начале Ютландского боя крейсер, как полагают, внезапно вышел из строя и приблизился к линии немецких кораблей. Из- за этого он запоздал на 3-4 минуты с открытием огня по "Фон-дер-Танну" и в процессе дальнейшего артиллерийского боя не добился в него ни одного попадания из выпущенных 40 305- мм снарядов (4,54% боекомплекта).

16 ч.02 м., через четырнадцать минут после открытия огня, три 280-мм снаряда с "Фон-дер- Танна" попали в "Индефатигейбл" на уровне верхней палубы против кормовой башни и возле грот-мачты. Над кораблем поднялось густое облако дыма и он вышел из строя вправо (вероятно, из-за повреждения рулевого привода) с заметным креном на левый борт. Потом в него попало еще два 280-мм снаряда; один в бак, другой в башню "А", и спустя некоторой промежуток времени в его носовой части поднялся столб пламени и громадное облако густого черного дыма, в котором можно было рассмотреть различные крупные предметы, в том числе летевший вверх дном 15-метровый паровой катер. Когда дым рассеялся, "Индефатигейбла" на поверхности моря уже не было. В 16 ч.05 м., спустя 17 минут после начала боя он был потоплен "Фон-дер-Танном".

Источник [10]: "Вскоре после 16 час. на "Индефатигейбле" от удачного попадания произошел сильный взрыв. Поднялось черное облако дыма высотой в 100 м. Когда через 15 минут это облако рассеялось, корабль уже исчез."

Источник [8]: "Как раз в этот момент лейтенант Чальмерс с мостика флагманского "Лайона" оглядывал колонну следовавших за ним мателотов. Его сердце преисполнилось гордостью при виде того, как мощно вздымают волну корабли, идущие на полном ходу. И вдруг на месте концевого Чальмерс увидел огромное черно-желтое облако дыма. Некоторое время он смотрел на него ничего не понимая, затем до него дошло, что в кильватере идут только пять кораблей. Он даже еще раз пересчитал их, но, увы, замыкающий мателот исчез бесследно, и с ним 1017 матросов и офицеров." Из состава экипажа подобрали только четверых.

Как полагают, в самом начале боя "Индефатигейбл" имел одно попадание и через некоторое время был поражен еще двумя снарядами калибра 280 мм, попавшими рядом с барбетом башни "Y". Произошел сильный взрыв, и он начал погружаться кормой. В этот момент он был поражен еще двумя снарядами, одним в полубак и вторым в башню "А", над которой при попадании снаряда поднялось пламя разрыва и которая через короткий промежуток времени взорвалась. Хотя причиной потопления корабля был последний взрыв, незадолго до этого был еще один взрыв в пороховом погребе башни "Y", от которого он также мог затонуть. Так ли это было на самом деле, установить трудно, но фактом остается то, что 280-мм снаряды с дистанции 14100-14600 м (76-79 каб.) легко пробили 152- мм главный броневой пояс, 25-мм главную палубу и 76-мм стенку барбета башни "А".