Информация о контроле качества часто закрыта и для генетиков, которые заказывают тесты, и для их пациентов. Например, насколько велика глубина покрытия при секвенировании – ведь если она небольшая, то проще обнаружить несуществующую мутацию? Какой именно алгоритм используется для классификации аллелей генов на полезные и вредные? Иногда проблемы возникают оттого, что ДНК другого пациента, с которой работали на том же оборудовании, вызывает загрязнение образца. Я наблюдал подобную ситуацию, возникшую из-за того, что по меньшей мере одной компании по генетическому тестированию следовало бы работать лучше.

Для генома есть возможность сделать высококлассные анализы, но есть и дисконтный вариант. Я купил невозвратный билет экономкласса и получил то, за что заплатил. Когда я внимательно изучил полученный результат, то заметил, что для некоторых из моих 22 000 с лишним генов нет достаточной глубины покрытия, чтобы можно было обнаружить мутации. Когда ген прочитывают недостаточное число раз для адекватного покрытия, программное обеспечение находит мутацию там, где ее нет. Если контроль качества не очень хорош, может просочиться ошибочная информация такого рода.

В моем случае это произошло с геном ARID1A. И хотя анализ покрывал весь геном, глубина покрытия составляла около 30. Это значит, что каждая позиция в геноме была прочитана в среднем 30 раз. Однако разброс глубины покрытия секвенирования составлял от 0 в некоторых областях (большинство из них неинтересны и поэтому их игнорируют) до 100 и более, из-за технических аспектов подготовки «библиотек» ДНК для секвенирования. Так случилось, что в конкретной позиции в гене ARID1A глубина покрытия составила всего 8. В каждом прочтении последовательности встречаются ошибки, связанные с встраиванием неправильного нуклеотида. Анализирующая программа усредняет множество прочтений, чтобы выдать конечный результат по конкретной позиции. К сожалению, алгоритм плохо справился с этой задачей, и я получил ложноположительный результат – мутацию, которой на самом деле нет, призрак, порожденный вычислениями.

На самом деле я нашел по меньшей мере дюжину своих генов, в некоторых экзонах которых была такая же плохая глубина покрытия и в которых присутствовали аналогичные ошибки, хотя эти конкретные места в геноме и соответствующие аминокислоты не влияют на заболевания. Например, мне определили мутацию в гене ActinB, который никогда не был связан с каким-либо человеческим заболеванием, и это был ложноположительный результат из-за плохой глубины покрытия. Однако же, если эти плохо прочитанные области содержали клинически важные гены, при секвенировании моего генома можно было легко пропустить важные результаты. Возможно, отеческая забота штата Нью-Йорк была не такой бессмысленной, как я изначально предполагал. Что ввел, то и получил, как говорят компьютерщики.

Первое секвенирование моего генома обошлось мне примерно в $2750. Позже мой геном секвенировали в другой лаборатории с более высоким уровнем контроля качества, и это стоило около $5000. Эта версия пришла на iPad со специальным геномным приложением. Я вручную проверил первичные данные, прежде чем смотреть, что там нашлось. Общая глубина покрытия была намного лучше (более чем в 40 раз), и по ряду дополнительных признаков я смог убедиться, что эта последовательность действительно моя. Это был геном мужчины (верно!). В нем были десятки аллелей, частота которых выше у евреев-ашкенази, что соответствует моему этническому происхождению.

В общей сложности у меня было идентифицировано около 4 млн нуклеотидных замен. Среди этого множества лишь немногие предположительно имели хоть какое-то отношение к здоровью. Большинство просто составляли длинный список генетических изменений, значение которых не ясно, по крайней мере в настоящее время. Просматривая этот список, я мог лишь пожать плечами и понадеяться, что медицинская генетика еще при моей жизни сумеет понять, какое значение имеют эти варианты, если это не бессмыслица и они вообще имеют какое-то значение.

Около 25 000 таких вариаций найдено в моем экзоме. В отличие от стандартного генетического набора Homo sapiens у меня примерно в 80 генах, в одной или в обеих копиях были изменения, мешающие производить белок, потому что в этих генах появились новые стоп-кодоны. Когда информация с гена скопирована на информационную РНК и по ней начинает синтезироваться белок, появление нового стоп-кодона означает, что процесс прервется в этом месте и белок не будет синтезирован до конца. Если мы возьмем слово «геном» для иллюстрации, то ошибки такого рода приведут к тому, что мы получим лишь фрагмент «гено». Точно так же у меня было около 30 генов, в которых мутация испортила стоп-кодон и белок получался длиннее, чем надо. В нашем примере вместо слова «геном» получился бы неологизм «геномаут». Однако для меня было важно, что в настоящее время никакие из этих укороченных или удлиненных белков не имеют значения для здоровья. Поэтому сейчас они лишь удовлетворяют мое генетическое любопытство. Например, интересно, что я не чувствую многие серные запахи и у меня повреждены несколько генов ольфакторных (запаховых) рецепторов. Что ж, возможно, мне следует записаться на исследование по генетике обоняния или основать компанию по производству препаратов, блокирующих восприятие неприятных запахов. Но в остальном эта информация не имеет отношения к медицине, по крайней мере пока.

Неандертальцы – вымерший вид человека, у них примерно один из 300 нуклеотидов отличается от тех, что имеются у современного вида Homo sapiens. Оказалось, что содержание неандертальской ДНК в моем геноме было чуть выше среднего уровня, составляющего немного менее 2 %. Значит, предположительно, у моей семьи есть далекие неандертальские родственники, жившие около 50 000 лет назад.

В длинном списке моих аллелей был вариант кожного белка кератина, который делает кожу, волосы и ногти более устойчивыми к низким температурам. Многие нуклеотидные особенности соответствовали тому, что моя мать говорила все время: я – еврей-ашкенази. Кроме того, я, несомненно, был одним из удивительно большого числа потомков Чингисхана, который жил примерно 30 поколений назад. Генеалогические ДНК-исследования свидетельствуют, что он и его наследники оплодотворили тысячи женщин по мере того, как полчища монголов продвигались из Азии в Европу. Эта генетическая информация сейчас содержится у 0,5 % населения Земли. И хотя неизвестно, какая именно ДНК была у Чингисхана, потому что нет ее образцов, мы знаем, что эта ДНК распространялась через Евразию тем же путем, что и монголы с Чингисханом.

У меня есть много известных, но не связанных со здоровьем аллелей, имеющих слабое влияние. Например, в моем геноме записано, что у меня выделяется ушной серы больше среднего. Есть аллели, соответствующие моим карим глазам и каштановым волосам. Я приберегаю эти фрагменты личной информации для светской болтовни.

Однако, когда я переключил внимание на конкретные мутации в генах, которые однозначно вызывают заболевания, то обнаружил, что у меня нет ни одной такой. Моей первой реакцией было небольшое разочарование, что я потратил время, деньги, усилия и не нашел ничего очевидно полезного для поддержания хорошего здоровья. Конечно, я понимал, что должен быть счастлив из-за такого результата. Отсутствие мутаций, связанных с повышенным риском развития раковых или неврологических заболеваний, безусловно, положительный результат.