Екатерина энергично и страстно поддерживала вторжение в Италию, но когда внебрачная дочь Генриха, Диана Французская, вышла в феврале 1553 года замуж за Горацио Фарнезе, у королевы возникли опасения. Она боялась, как бы ее собственные флорентийские амбиции не были вытеснены проектами в пользу Фарнезе. Сердитая и раздраженная, Екатерина предстала перед королем в то время, когда он давал аудиенцию тосканскому послу. Она заявила, что никто не хочет постоять за ее интересы и за Флоренцию. Реальной причины для беспокойства у нее не было, поскольку король прекрасно помнил о своих правах на этот город, полученных в силу брака с Екатериной, и не собирался упускать случай. Однако этот эпизод показывает, как возрос к тому времени авторитет Екатерины в глазах Генриха, как крепла ее уверенность в себе. Такого взрыва негодования никто не мог бы ожидать от королевы в прежние годы. Что же до Дианы Французской, то она, выйдя замуж вскоре после победы под Мецем, спустя несколько месяцев овдовела. Ее муж Горацио погиб, сражаясь за Францию против имперских войск при Эсдене, французской крепости близ Булони, сдавшейся императору. Овдовев, родная дочь Генриха, обладавшая красивой внешностью и располагающим характером, снова стала желанным брачным призом для многих.

Незадолго до краткого брака своей дочери с Фарнезе, Генрих заменил д'Эсте в Сиене на Пьеро Строцци, прибывшего туда 2 января 1553 года. При финансовой поддержке итальянцев, живущих при французском дворе, он должен был руководить походом на Флоренцию, поставив всю Тоскану под контроль Франции. Екатерина занималась тем, что собирала деньги с итальянских финансистов во Франции и даже добавила собственные 100 тысяч экю, которые получила, заложив материнское наследство в Оверни. Коннетабль встретил кампанию недовольным брюзжанием. В большой степени недовольство Монморанси было вызвано лаврами Франсуа де Гиза и желанием урвать что-нибудь и для себя тоже. Екатерина была в третий раз объявлена регентшей, в то время, пока Генрих сражался с войсками императора в Пикардии.

Прибывшая в мае 1554 года армия Карла V осадила Сиену, и вторжение Строцци на территорию Флоренции обернулось для Франции катастрофой. Строцци был наголову разбит в битве при Марчиано 2 августа 1554 года, но все же сумел, тяжело раненый, добраться до Сиены. Екатерина бушевала, обличая трусость итальянских солдат, и отправила одного из слуг Пьеро отыскать своего господина и присматривать за ним. Засим последовала долгая и тяжелая осада Сиены войсками императора и флорентийцами, и в апреле 1555 года город пал. К тому времени брат Пьеро, Леоне, вновь вернувший себе монаршую милость после фиаско на Мальте и командовавший галерами в Средиземном море, уже погиб в бою. Новости о смерти Леоне, по приказу Генриха, скрывали от Екатерины несколько дней, ибо она вот-вот должна была разрешиться от бремени их дочерью Маргаритой. Король очень жалел Строцци, потерявшего брата, и произвел его в маршалы Франции, но, когда Сиена пала, Генрих, наконец, потерял терпение в отношении обожаемого кузена своей жены, действовавшего хотя и храбро, но совершенно неэффективно. Когда Пьеро удалось бежать и вернуться во Францию, его встретили столь холодно, что Екатерина посоветовала родичу держаться подальше от глаз короля.

Еще до падения Сиены Генрих начал потихоньку поговаривать о мире с Козимо Медичи, при этом уверяя Екатерину, что не оставит своих планов. Королева писала итальянским изгнанникам и союзникам, призывая их не терять надежды и обещая, что король не повернется к ним спиной. Ее усилия оказались тщетными, когда поползли упорные слухи о боях на севере и в Италии, намекавшие на провал. На международном горизонте тоже обозначились невеселые изменения. 8 июля 1553 года умер Эдуард VI Английский, и трон перешел к его сестре по отцу, Марии Тюдор. Карл V, почти обездвиженный жестокой подагрой и геморроем, добился того, что его мечта (и кошмар для французов) сбылась, когда его племянница, новая английская королева, вышла замуж за его сына, Филиппа Испанского. После неудавшейся попытки вернуть Мец в 1553 году Карл понял, что «не осталось больше настоящих мужчин, и ему пора оставить этот суетный мир и уйти в монастырь». Поэтому он безотлагательно начал готовиться короновать своего сына. Управление мятежной и почти разоренной империей, в конце концов, сломало его, но император хотел закончить дела с Францией, прежде чем уйти с политической арены. Французы тоже находились в тяжелой финансовой ситуации, народ изнемогал от бесконечных войн. И Монморанси, и Диана де Пуатье имели свои веские причины добиваться договора о мире, ведь, в частности, и сын коннетабля, и зять Дианы, Робер де Ла Марк, попали в плен к неприятелю. Их требовалось выкупить, когда начались неформальные переговоры о мире в Марке, близ Кале, в мае 1555 года.

Однако Генриху представилась блестящая возможность, отвлекшая его от разговоров о мире. 23 марта 1555 года умер папа Юлий III, а затем и сменивший его Марцелл II (носивший тиару всего двадцать один день, после чего он покинул этот свет). Их сменил папа, открыто ненавидевший Империю, — Павел IV (Джанпьетро Карафа), пришедший на смену Марцеллу III. Он считал императора личным врагом и вынашивал фантастические планы относительно своих племянников. Его любимец, кардинал Карло Карафа, был совершеннейшим мерзавцем. Необузданный наемник в прошлом, теперь замаскировавшийся под князя Церкви, Карафа получил от его святейшества пост государственного секретаря — премьер-министра папского правительства. Новое правительство Рима начало соблазнять французов вступить в союз, где каждый сможет поддержать цели и притязания друг друга.

Екатерина уговаривала Генриха не упускать шанса; при поддержке папы, говорила она, итальянская кампания может увенчаться успехом. Большинство людей при дворе поддерживали эту точку зрения, особенно Гизы. Неаполь, среди прочего также обещанный Павлом IV Генриху, создал критическую массу, заставившую короля Франции включиться в игру. Было условлено, что папа оставляет Неаполь за Карлом-Максимилианом, вторым сыном Генриха, а Милан — за Эдуардом-Александром, третьим сыном. Гиз станет регентом Неаполя ввиду малолетства Карла-Максимилиана. Вдобавок ко всему папа пообещал свою поддержку при свержении режима Козимо Медичи, чтобы добиться помощи Екатерины и мобилизации ею всех «fuorisciti». Венецианский посол, Микеле Соранцо, писал о все возрастающей значимости Екатерины: «Лишь королеве будет принадлежать заслуга освобождения Флоренции, если таковое произойдет». Диана также ожидала неплохой жатвы для себя лично, ибо ее авторитет во время военных действий возрос. Пожалуй, лишь один предостерегающий голос звучал во всей этой симфонии — голос коннетабля. Он уверял, что Павел IV не в том положении, чтобы исполнять свои обещания, папская казна пуста, союзников среди итальянцев у его святейшества нет. Все остальные дружно игнорировали пророчества Монморанси, и франко-папский альянс был подписан 15 декабря 1555 года. Несколько месяцев спустя во Францию явился зловещий кардинал Кара-фа, якобы «со священной миссией мира», но на самом деле полный воинственных намерений.

Этот договор напугал Филиппа Испанского, пока еще неопытного и правящего без отцовского руководства. Карл в январе 1556 года отрекся от престола и разделил Империю. Филипп стал королем Испании, герцогом Миланским, королем Неаполя и правителем Нижних земель (современные Голландия и Бельгия, ранее Фландрия). В том же году, но позднее брат Карла, Фердинанд был избран императором Священной Римской империи. После периода угроз и балансирования на грани войны Генрих и Филипп в феврале 1556 года подписали мирный договор в Воселле, означавший перемирие на пять лет. Учитывая, что Франция только что стала союзницей Папского государства, а Филипп совсем недавно не догадался наградить кардинала Карафу кафедрой в Неаполе, все понимали: этот мир — лишь передышка перед новыми распрями. Филипп ощущал себя настолько взвинченным из-за этих событий, что обратился к отцу с просьбой «помочь и выручить», добавив, что враги его «вели бы себя иначе», если бы знали, что Карл может прийти на помощь. Впрочем, Филипп вскоре сообразил, что и сам может ответить на вызов, брошенный ему Генрихом, военная слава которого, достигнув зенита, вскоре начала клониться к закату.