В последние дни осады Сиены, в марте 1555 года, Екатерина родила еще одного сына — Эркюля; исполнение своего материнского долга по отношению к Франции она завершила год спустя, 24 июня 1556 года, произведя на свет дочерей-близнецов, Жанну и Викторию. За двенадцать лет она родила Генриху десять детей, но последние девочки-близнецы едва не стоили ей жизни. Когда первый младенец уже родился, второй никак не появлялся, и королева начала слабеть. Для спасения ее жизни нерожденному ребенку, мертвому или умирающему, пришлось сломать ножки прямо в утробе, дабы извлечь его оттуда. Выжившее дитя получило оптимистическое имя Виктория — как назло, именно в тот год, кода Генрих потерпел самое жестокое военное фиаско за все годы своего правления. Впрочем, девочка вскоре умерла, прожив всего несколько недель.

15 сентября 1556 года герцог Альба, вице-король Неаполя при Филиппе, предпринял атаку на область Кампаньи. Эта вылазка была спровоцирована папой, который хотел разжечь войну, чтобы вынудить Францию поддержать его без дальнейших промедлений. Однако Альба приближался к Риму с небывалой скоростью, и не успел его святейшество, испуганный, обратиться к Генриху, как войска императора уже угрожали Вечному Городу. Генрих отправил туда Франсуа Гиза, который, кроме спасения папы, решил еще и захватить Неаполь. Екатерина немедленно занялась добыванием денег и людских ресурсов среди итальянских изгнанников, дабы поддержать экспедицию Гиза. Итальянские союзники герцога, Эсте и Карафа, только спорили о целях кампании и при встрече в феврале 1557 года каждый отстаивал свои интересы. Устав от союзнических распрей, Гиз, отложив вопрос с Флоренцией, двинулся на Неаполь, но ему по-прежнему не хватало людей, снабжения и денег. Услышав, что папа-предатель собирается заключить сепаратный мир с Альбой, Пьеро Строцци вывез двух внучатых племянников Карафы во Францию в качестве заложников. Когда он прибыл в Санлис, где его ожидали Генрих и Екатерина, королева, обедавшая в момент его появления, забыв о церемониях, бросилась обнимать кузена. Король и королева провели остаток вечера, обсуждая военные планы со Строцци, ныне совершенно оправдавшимся в глазах короля, после чего Пьеро вернулся наводить порядок в своем отечестве.

Покуда Гиз решал итальянские проблемы, союзник Филиппа, Эммануил-Филиберт Савойский, вторгся в северную Францию. Монморанси и его армия встретили его у Сен-Кантена в Пикардии. Эта мощная цитадель приблизительно в восьмидесяти милях от Парижа расположена в устье реки Сомм, протекающей вдоль северо-восточной границы Франции с Империей. Сражение началось 10 августа 1557 года; коннетабль был разгромлен наголову. Несмотря на то, что Сен-Кантен не пал, он оказался полностью окружен, и французская армия капитулировала. Монморанси попал в плен, а уцелевшие в бою дворяне оказались в плену вместе с командующим. Среди них были самые влиятельные люди Франции, включая придворных Генриха.

Генрих, находившийся в одиночестве в сорока пяти милях от места битвы, в Компьене, принял новости спокойно. Екатерина, снова назначенная регентшей, уже находилась в Париже. Город охватила паника, ибо людям некуда было скрыться от врага, угрожавшего столице. Королева, проявив беспримерное мужество и стойкость, помогала унять объятый ужасом люд. Генрих, лишившийся обычного круга советников, всего лишь с двумя оставшимися при нем секретарями, подписывал самые необходимые бумаги. Он издал два жизненно необходимых приказа. Прежде всего, зная способность жены находить поддержку и помощь в народе, он сообщил ей, что нужно собрать у парижан денег, без которых невозможно обеспечить новое войско. А также он приказал незамедлительно отозвать Франсуа Гиза, своего лучшего полководца, из Италии.

Екатерина и ее невестка Маргарита появились в Парижской ратуше 13 августа 1557 года. Обе женщины и их свита были в черных траурных одеждах. Екатерина рассчитывала, что это создаст должный настрой у присутствующих. В своем первом знаменательном публичном выступлении она сумела искусно сыграть на чувствах перепуганных слушателей, настроенных враждебно. Она ничего не приказывала, но воззвала к помощи. Ее сдержанная речь успокаивала. Упомянув об угрозе, нависшей над всеми, она попросила людей «стать королю поддержкой и опорой». Непривычные к столь ласковым и мирным речам власть имущих, «добрые буржуа» Парижа, пошумев и поспорив, приняли ее предложение. Лишь несколько мгновений пришлось ждать Екатерине, после чего она получила единодушное согласие собрать людей и деньги от «всего города и предместий, без исключения, — сумму в три сотни тысяч ливров». Екатерина сердечно благодарила своих «добрых подданных», и голос ее звенел от слез.

29 августа город Сен-Кантен пал, несмотря на горячие заверения племянника Монморанси, адмирала Гаспара де Колиньи[36], что продержится не менее десяти недель. Генрих рассчитывал на то, что Филипп не посмеет двинуться на Париж, если за спиной у него останется не сдавшийся гарнизон. Новый удар вызвал еще большую панику, ведь теперь путь на столицу был свободен для врагов. Генрих велел вывезти из Парижа ценные вещи и священные реликвии, чтобы уберечь их от разграбления. А людям было велено спасаться бегством.

Возвращение из Италии Гиза вселило в сердца надежду. При первой встрече герцог пал на колени перед королем. «Государь встретил его с такой любовью и такой сердечностью, что, казалось, невозможно было разъединить их объятия». Гиз явился с частью лучших солдат и офицеров Франции, включая Монлюка и Пьеро Строцци. Его назначили королевским наместником, а его брат, кардинал Лотарингский, принял на себя многие из обязанностей плененного Монморанси. Филипп, отказывавшийся поверить в собственный успех при Сен-Кантене, не сумел воспользоваться плодами победы и не двинулся на Париж. Он оттягивал это решение, захватывая беззащитные городки в округе, а потом и вовсе распустил часть войск, не предполагая, что французы сумеют достаточно быстро оправиться от нанесенного им удара. Его отец, бывший император, в своем уединенном убежище в Испании беспрестанно допытывался у придворных: «Он еще не в Париже?» Вероятно, Филипп считал, что для него будет уже слишком, если он осадит столицу Франции, опасаясь попасть в положение, когда-то пережитое его отцом: «Он-то вступил во Францию, угощаясь фазанами, но уж покидал ее, жуя одни корешки». Поскольку сезон военных действий завершился, Филипп, ошибочно считая, будто от французов не стоит ждать беды, вернулся в Брюссель.

Генрих же решил предпринять маневр, который поможет ему отомстить за унижение при Сен-Кантене и вырвать последние английские занозы, оставшиеся в теле Франции после Столетней войны. Он захватит Кале, столь долго удерживаемый в руках врага. Этот плацдарм на чужой земле был особенно дорог сердцу жены Филиппа, королевы Марии Английской, и нападение на Кале, должно было стать своего рода костью в горле испанской королевы и ее супруга. Это был резкий и неожиданный шаг. Город считался неприступным, да и погода не благоприятствовала подобной экспедиции. Даже Гиз скептически относился к этому плану. Строцци был послан проверить фортификационные сооружения и, после его доклада, Генрих решил двинуться вперед. Эффект неожиданности он полагал столь важным, что полностью проигнорировал предостережения своих командующих. Гиз должен был вести наступление на город, над воротами которого развевалось знамя с грозным предупреждением: «Тогда лишь французы захватят Кале, когда сталь и свинец смогут плыть по волне». После блестяще проведенного штурма 8 января 1558 года командир гарнизона сдал город. Генрих и Екатерина были на свадебном пиру в замке Турнель в Париже, когда прибыли новости о победе. Радости народа не было предела. Генрих поехал на место военных действий, взяв с собой дофина и оставив Екатерину заниматься государственными делами.