В марте 1490 года умер Иван Молодой, а позднее состоялся новый собор против еретиков. 5 февраля 1499 года зять Ивана Патрикеева и его ближайший соратник князь Семен Ряполовский был казнен. Самого главу правительства и его сына Василия спасло от смерти только заступничество церкви: Патрикеевых постригли в монахи. Правда, вряд ли близость к еретикам, обличающая и великого князя, стала главной причиной падения Патрикеевых, однако и сбрасывать со счетов это обстоятельство не стоит.

Знаменательный эпизод произошел во время литовского похода 1500 года. Великий князь послал на помощь отряду под командованием Юрия Захарьина племянника казненного Ивана Патрикеева Даниила Щеню с тверской ратью. В объединенном войске Щеню назначили воеводой в большой полк, а Захарьина — в сторожевой. Внук Ивана Кошки оскорбился, написав великому князю о том, что ему «невмочно» служить в сторожевом полку и «стеречи князя Данила». разразившийся конфликт пришлось разбирать великому князю, который решительно пресек претензии обиженного боярина. А. А. Зимин замечает в этой связи, что здесь нет местнического дела. Действительно, Юрий Захарьин прекрасно понимал, что не имеет никаких формальных оснований оспаривать назначение Щени, однако раздражение против Патрикеевых было столь велико, что боярин не смог его сдержать, даже предугадывая гнев государя.

В 1505 году великим князем стал сын Софьи Палеолог Василий III. Казалось, он должен сторониться «выезжан», так долго находившихся в числе его политических противников. Однако в 1510 году едва избежавший плахи сын князя Ивана Патрикеева Василий (в иночестве Вассиан) вернулся в Москву из опалы. Вассиан стал «великий и временной человек у государя великого князя ближней, и яз так и государя великого князя не блюлся, как его боялся и слушал». Боярскую думу возглавил уже знакомый нам Даниил Щеня — двоюродный брат Вассиана.

Падение нового правительства Патрикеевых произошло в 1525 году, после того как великий князь задумал развестись с женой Соломонией Сабуровой, чтобы жениться на молоденькой Елене Глинской. Когда Василий пожелал узнать мнение Вассиана относительно своих матримониальных планов, князь-инок сравнил его вопрос с «вопрошением Иродиады о главе Иоанна Крестителя». Державный жених не простил подобной дерзости. В 1531 году состоялся церковный собор, разбиравший обвинения против Вассиана и его единомышленника богослова и публициста Максима Грека. В числе главных обвинителей выступал сын Юрия Захарьина Михаил. Он указывал на обвиняемых как на смутотворцев, распространителей различных пагубных лжеучений. Вассиан Патрикеев был заточен в Волоцкий монастырь, где вскоре умер.

После смерти Василия III в 1533 году власть в стране оказалась в руках не Елены Глинской, регентши при малолетнем сыне Иване, а Михаила Захарьина и еще двух членов Опекунского совета, под надзор которых была поставлена «процедура сношения между думой и вдовствующей великой княгиней». При этом Боярская дума и ее руководители де-факто лишались реальных властных полномочий. Сложившееся после смерти Василия III положение устраивало только Захарьиных и их соратников Морозовых. Вся остальная политическая элита не желала с ними мириться. Как сообщает летописец: «Того же лета, августа съ службы из Серпухова побежали князь Семенъ Федоровичъ Вельской, да околничей Иванъ Васильевъ сын Лятцкого и съ сыном; а советниковъ ихъ, брата княжь Семенова князя Ивана Федоровича Белского же да князя Ивана Михайловича Воротынского и зъ детми, велелъ поимати князъ велики и мати его великаа княгини и оковавъ за приставы посадити».

Смысл событий лета 1534 года, на наш взгляд, состоит в том, что со смертью государя и выходом на политическую авансцену московского боярства, перед теми, кто не оказался в числе узкого круга временщиков, вставал вопрос: кому служить теперь: высокомерным узурпаторам Шуйским, или Захарьиным. Не удивительно, что некоторые из «выезжан» решили вновь поступить на «государеву службу», только на этот раз к польскому королю. Ситуация казалась настолько безысходной, что к «выезжанам» присоединились даже родственники Захарьиных Ляцкие.

После кризиса лета 1534 года Захарьины ушли в тень, где пребывали в течение тринадцати лет. Несмотря на свою сплоченность и влияние, старомосковский клан никогда не старался играть «первым номером». Захарьины — мастера придворной интриги, им противопоказан открытый бой, которого они всячески стараются избежать. Их конек — умение расположить к себе правителя, силой и авторитетом которого будут сильны и Захарьины. Во время малолетства Ивана Грозного они остались не у дел, сознательно уступая инициативу уничтожавшим друг друга временщикам. Но как только ситуация стабилизировалась и Иван Васильевич заявил о себе не как о номинальном, а как о реальном самодержце, Захарьины быстро нашли верный способ подобраться к трону поближе. 3 февраля 1547 года состоялась свадьба молодого царя и Анастасии — дочери покойного Романа Юрьевича Захарьина. Начинается очередное возвышение Захарьиных — Юрьевых. Как отмечает И. И. Смирнов, с лета 1547 года Захарьины — Юрьевы вместе с Морозовыми выступают как наиболее влиятельная и важная группа политиков.

В начале марта 1553 года Иван серьезно заболел. Положение больного стало критическим, и государю прямо напомнили о необходимости составить духовную грамоту. Царь завещал трон сыну Димитрию, родившемуся во время Казанского похода. Но когда Иван лично сообщил о своей воле придворным и потребовал принести присягу наследнику престола, «бысть мятеж велик и шумъ и речи многия въ въсех боярех». Больному царю пришлось проявить весь свой темперамент и красноречие, чтобы склонить бояр целовать крест Димитрию. Официозный взгляд на события марта 1553 года подробно отражен в «Повести о мятеже», сочиненной самим Иваном Грозным и его помощниками. Вот как там излагается точка зрения мятежников: «А околничей Федор Григорьевич Адашев почал говорити: „Ведает Бог, да ты, — государь: тебе, государю, и сыну твоему царевъчю князю Дмитрею крестъ целуемъ, а Захарьиным намъ, Данилу с братьею, не служивати; сын твой, государь нашъ, ещо в пеленицах, а владети нами Захарьинымъ, Данилу з братьею. А мы уж от бояр до твоего возрасту беды видели многая“».

Аргументы Адашева-старшего предельно ясны: он присягает законному наследнику, но, вспоминая недавнюю смуту, выражает резонное беспокойство в связи с предполагаемым регентством. Словам этим следует тем более доверять, что их приводит сам Иван Грозный. Если выступление бояр и можно назвать мятежом, то он был направлен не против самодержавной власти, а против грядущей диктатуры Захарьиных. Тем самым, исходя из намерений укрепить государство и из опыта недавних событий, они старались предупредить новую «великую замятию».

Примечательно, что Грозному нечего возразить по существу на доводы Федора Адашева. В «Повести о мятеже» царь лишь гневно сетует на «жестокость боярскую». Очевидно, Иван, хотя и воспринял замешательство своих советников как личное оскорбление и угрозу, но, с другой стороны, он прекрасно помнил прелести опекунского управления 40-х годов и свою горькую долю униженного наследника престола. В случае смерти Ивана подобная участь могла ожидать и его сына.