Куда больших успехов Маниул I достиг на Востоке, где в конце 1150-х гг. благодаря своей военной мощи он упрочил влияние Киликийской Армении и обеспечил подчинение уцелевших государств крестоносцев. Триумфальным входом в Антиохию в 1159 г. он, наконец, завершил дело жизни своего отца и деда. Для продвижения на Восток были организованы объединенные военные кампании с западными правителями, в частности, в 1169 г. союзнические войска напали на египетский порт Дамиетту, однако эта военная операция закончилась провалом. Противостоять восходящей звезде Саладина в Египте было невозможно. Бывший визирь, а с 1171 г. султан Египта, Саладин стал представлять серьезную угрозу для владений крестоносцев в Сирии и Палестине.

В то же десятилетие критической точки достигли отношения Венеции и Византии. Венеция преследовала свои интересы, которые, несмотря на бесконечные даруемые ей привилегии, зачастую шли вразрез с интересами ее основного союзника. Когда Византия решила расширить свое влияние, предоставив привилегии Пизе и Генуе, Венеция отреагировала вспышками насилия. Тогда Мануил пошел на военную хитрость: в 1171 г. все венецианские товары и имущество были единовременно конфискованы по всей империи. Таким образом император намеревался продемонстрировать крепкую хватку византийского государственного аппарата. Ответ Венеции был сильным, но при Мануиле им так и не удалось кардинально изменить ситуацию.

Последние годы правления Мануила I были не столь успешными. Его попытки нейтрализовать угрозу в лице сельджуков в Центральной Анатолии закончились сокрушительным поражением в битве при Мириокефале в 1176 г. Византия понесла огромные потери и с этого момента уже не могла остановить наступление сельджуков, продвигавшихся к побережью. После смерти Мануила в 1180 г. наступил кризис. Его законный наследник Алексей был еще ребенком. Регентом при малолетнем сыне стала вторая жена Мануила, Мария Антиохийская (дочь крестоносца Раймунда де Пуатье, князя Антиохии), правившая при поддержке одного из племянников ее покойного супруга. Ее правление вызывало недовольство, а позиции были крайне уязвимыми, в результате в 1183 г. на престол взошел другой член клана Комнинов – Андроник I Комнин. Он был сыном Исаака Комнина, брата и одного из заклятых врагов Иоанна II.

Прямо перед вступлением Андроника в Константинополь в городе началось восстание, в котором погибло множество латинян – в основном пизанцев и генуэзцев, поскольку венецианцы еще не вернулись в столицу после их выдворения при Мануиле I десятилетием ранее. С приходом Андроника к власти кровопролития не прекратились – были убиты молодой наследник престола Алексей II и его мать, а молодая вдова Алексея Анна, дочь короля Франции Людовика VII, стала новой женой императора. Андроник попытался полностью изменить курс правления Мануила как во внутренней, так и во внешней политике, а в результате растерял даже ту небольшую поддержку, которую ему оказывали те, кто при Комнинах стал не у дел. Соседи и враги империи воспользовались подходящим для наступления моментом: норманны напали на Фессалоники и захватили город в 1185 г., а венгры поддержали сербов в борьбе за независимость от Византии, которую они начали под предводительством Стефана I Немани. В тот же год в столице произошел переворот, закончившийся самосудом и расправой над Андроником. Так завершилась Комниновская эпоха в истории Византии.

Последующие два десятилетия показали, что Комниновский период с такими отличительными чертами, как сильное централизованное государство, основанное на союзах аристократических кланов, и явное стремление наладить тесные связи с Западом и получить доступ к их ресурсам, были не чем иным, как красивым фасадом, который оказался весьма недолговечен. Следующий правитель, взошедший на трон в 1185 г., Исаак II Ангел (1185–1195) был внуком младшей дочери Алексея I.

Вскоре дела в государстве пошли еще хуже, чем прежде. Третий крестовый поход (1189–1192) был инициирован после разгромного поражения государств крестоносцев в 1187 г. в битве при Хаттине от Саладина. Он, одержав победу, захватил Иерусалим. Поход против Саладина возглавили император Германии Фридрих I Барбаросса, руководивший сухопутными войсками, английский король Ричард Львиное Сердце и французский король Филипп II Август, наступавшие с моря. Вернуть Иерусалим не удалось, а последствия для Византии оказались разрушительными. Барбаросса предупредил Константинополь о том, что Исаак принимал послов Саладина и якобы заключил с ними союз против крестоносцев. В итоге Константинополь был спасен, а Барбаросса по трагическому стечению обстоятельств утонул в 1190 г. по пути в Святую землю. Правда, с дипломатической точки зрения Византийская империя теперь оказалась в изоляции. Именно это стало одной из причин, по которой в 1191 г. Ричард захватил Кипр, в то время находившийся под властью повстанца из рода Комнинов. В итоге королевство Кипр перешло в руки Лузиньянов, свергнутых королей Иерусалима, которые правили на Кипре до 1473 г.

Империя была явно ослаблена, и, как только соседние государства поняли это, они тотчас бросили все силы, чтобы добиться независимости от Византии. Так поступила Сербия под руководством Стефана Немани и Болгария, во главе которой стоял Калоян Грекобойца. Казалось, хуже быть не могло, но в довершение всего Алексей III Ангел сместил своего брата Исаака II с престола и ослепил его. Сын Исаака II, Алексей IV Ангел, отправился в Италию просить помощи у европейских властителей, чтобы восстановить своего отца на троне. Он пытался прельстить папу Иннокентия III обещаниями подчинить Риму византийскую церковь и восстановить единство христианской веры, а западным правителям сулил щедрое вознаграждение.

К несчастью для Византии, это предложение по времени совпало с подготовкой к Четвертому крестовому походу. Сначала крестоносцы намеревались направиться через море в Египет. На тот момент это казалось единственным способом покончить с господством династии Айюбидов на территориях крестоносцев. Венеция была готова по весьма выгодной для себя цене предоставить корабли для перевозки вооруженных сил. Как выяснилось позже, численность войск, собравшихся в Венеции, была недостаточной. Кроме того, средств на оплату венецианского флота у крестоносцев не было. Эти трудности вкупе с ослабленным положением Византии и обещаниями Алексея IV, а также сама динамика Крестового похода привели к тому, что участники похода отклонились от первоначального маршрута и повернули против Константинополя.

Когда крестоносцы прибыли к стенам столицы, Алексей III бежал, а Алексей IV и его отец Исаак II не смогли выполнить данных ранее обещаний. За стенами города стояла внушительных размеров армия, создавая огромное напряжение; в городе начались бунты, в результате которых Алексей IV и Исаак II были убиты, а новым правителем был провозглашен Алексей V Дука Мурзуфл, призвавший оказать сопротивление латинянам. Иллюзии участников Четвертого крестового похода были полностью развеяны, и с согласия своего командования (в основном французского) и венецианцев, хотя и без одобрения папы, крестоносцы разделили византийские территории между собой и со второй попытки в апреле 1204 г. захватили Константинополь. На протяжении нескольких дней они грабили город и его жителей, мародерствовали, учиняли жестокие расправы. Неприступный царь городов, которого, по преданию, охраняла сама Богородица, пал.