Вскоре после того как Ибрагим-паша вернулся из Каира в Стамбул, его назначили командующим имперской армией, воевавшей в Венгрии. Вместе с султаном он выехал на фронт, а 29 августа 1526 года турки одержали победу над армией короля Венгрии и Богемии Людовика II. Так закончилась двухчасовая битва на болотах возле расположенного на юге Венгрии Мохача. Спасаясь бегством, король Людовик утонул, а те из его солдат, кто не был убит, бежали с поля боя. Будучи такой же важной по своим последствиям, как победа, которую в 1389 году султан Мурад I одержал над армией средневекового Сербского княжества на Косовом поле, победа османской армии при Мохаче положила начало развернувшейся в Центральной Европе стопятидесятилетней борьбе Османской империи с империей Габсбургов.

Первоначально территориальные владения Габсбургов занимали большую часть сегодняшней Австрии, но в конце XV столетия, благодаря разумному выбору партнеров по браку, представители этой династии стали владыками обширной империи. В 1477 году будущий Максимилиан I Габсбург вступил в брак с Марией, которая была наследницей Бургундского герцога Карла «Смелого» (который также правил Нидерландами), а вслед за этим, в 1496 году, сын Максимилиана Филипп женился на Хуане, дочери Фердинанда Арагонского и Изабеллы Кастильской. Хотя Хуана была лишь шестой претенденткой на трон своих родителей, являвшихся владыками двух королевств, она унаследовала его после того, как скончались все те, кто имел на него больше прав. После смерти Максимилиана, умершего в 1519 году, его наследник, Карл V, который был старшим сыном Филиппа и Хуаны, стал владыкой королевств Кастилии и Арагона, а также Наварры, Гранады, Неаполя, Сицилии, Сардинии и Испанской Америки, герцогства Бургундского и Нидерландов, а также владений Габсбургов в Австрии. В 1521 году младший брат Карла, Фердинанд, вступил в брак с дочерью Владислава из династии Ягайло, короля Венгрии и Богемии, а в следующем году их сестра Мария была выдана замуж за сына Владислава, Людовика (И). В 1521 году австрийские владения Габсбургов были переданы Фердинанду, который с тех пор правил ими самостоятельно, как эрцгерцог.

Сулейман и его советники не воспринимали Австрию эрцгерцога Фердинанда как непосредственную угрозу своей империи. Для них могущество Габсбургов олицетворял Карл V, который вел войны в Западной Европе, где главными врагами Габсбургов были французские Валуа. С 1494 года, когда Карл VTII Французский завоевал Неаполитанское королевство, и до 1503 года, когда оно было захвачено Испанией, ареной их соперничества была южная Италия. Впоследствии эпицентр их борьбы переместился на север Италии. Решающей считается битва, состоявшаяся 24 февраля 1525 года при Павии, южнее Милана. Армия французского короля Франциска I была наголову разбита, а сам он был захвачен на поле битвы Карлом V и отправлен в Испанию в качестве пленника. Годом позднее его отпустили после того, как он отказался от прав на некоторые из принадлежавших ему территорий и от своих притязаний в Италии. Под принуждением Франциск согласился на сотрудничество в борьбе с Османской империей. Пока Франциск находился в заточении, в Стамбул был направлен французский посланник с поручением просить Сулеймана оказать содействие в освобождении короля и помочь в борьбе с Карлом. Но посланник вместе со своей свитой был убит губернатором Боснии. Впрочем, письмо Франциска все же оказалось в Стамбуле, и Сулейман дал на него благосклонный ответ. Оказавшись на свободе, Франциск нарушил обязательства, которые он дал Карлу, и в июле 1526 года вновь отправил султану письмо, в котором выразил надежду на то, что в будущем сумеет его отблагодарить.

Не вполне понятно, считал ли Сулейман, что его теплые отношения с Франциском будут иметь следствием оказание практической помощи. Когда в 1526 году султан вторгся в Венгрию, у него были на то свои причины, и результаты недавно проведенных исследований говорят о том, что такие намерения возникли у него еще в 1521 году после закончившейся успехом осады Белграда. Победы Селима стабилизировали обстановку на восточных границах, к тому же война османских мусульман со своими единоверцами в Иране Сафавидов и в государствах мамлюков никогда не пользовалась популярностью среди военных империи. Как только в 1522 году рыцари-госпитальеры были изгнаны из своей базы на Родосе, вполне реальной стала возможность воспользоваться падением Белграда для вторжения в Венгрию.

После победы при Мохаче Сулейман двинулся в направлении венгерской столицы Буды и 11 сентября вошел в город. Современник султана Мехмеда II, король Матиаш Корвин, был щедрым меценатом и разборчивым коллекционером памятников итальянского искусства: изделий из ткани, керамики, золота, стекла, а также скульптуры. Он также был основателем знаменитой библиотеки. Владение трофеями уже несуществующих королевств стало красноречивым свидетельством превосходства османских завоевателей, которые вернулись в Стамбул с богатой добычей. Было захвачено множество рукописей: спустя столетия некоторые из них вернулись на Запад. Считается, что в 1887 году султан Абдул-Хамид II вернул Венгрии то, что еще оставалось. Однако кое-что, возможно, до сих пор хранится в библиотеке дворца Топкапа. Пара огромных бронзовых подсвечников, доставленных из кафедрального собора Девы Марии в крепости Буда, все еще стоят по обе стороны от места молений в Айя Софии.

Направления будущего конфликта Османской империи с австрийскими Габсбургами стали очевидными, когда после смерти короля Людовика появились два соперничающих претендента на венгерский трон. Венгерский сейм избрал преемником воеводу Трансильвании Иоанна Заполью, который являлся родственником Людовика по линии жены и после состоявшейся в ноябре 1526 года коронации стал королем Венгрии. Между тем, эрцгерцог Фердинанд, который по праву своей супруги претендовал на троны Венгрии и Богемии, в октябре 1526 года был избран королем Богемии. В ноябре та фракция сейма, которая поддерживала Карла V, избрала Фердинанда королем Венгрии. Опасения, которые внушала Османская империя, помогли ему взойти на оба трона, так как многие венгерские дворяне считали, что более всего этой угрозе способна противостоять династия Габсбургов. В сентябре 1527 года Фердинанд изгнал Заполью из Буды и после состоявшейся 3 ноября коронации стал королем Венгрии.

Для турок смерть Людовика во время битвы при Мохаче все изменила, поскольку теперь им противостояла не крайне ослабевшая после правления Матиаша Корвина независимая Венгрия, а династия, столь же честолюбивая, как и их собственная. Теперь Фердинанд стал воплощением врага Османской империи в Центральной Европе, и в последнее время приводятся доводы в пользу того, что раньше или позже все равно созрели бы условия, заставившие турок действовать более энергично в отношении Габсбургов на всем протяжении их общей границы. Карл не мог оказать Фердинанду никакой помощи в борьбе с турками, поскольку в 1527 году ему пришлось снова защищаться от нападений лиги, которую возглавила Франция, чтобы оказать сопротивление господству Габсбургов в Европе. Печальным результатом этой борьбы стало то, что в мае того же года его войска разграбили Рим, а папа, который присоединился клиге, был взят в плен. В 1528 году французы взяли в осаду Неаполь, а в 1529-м, для того, чтобы развязать себе руки и заняться религиозными волнениями, вызванными Реформацией, Карл заключил Камбрейский мирный договор с Франциском, который вновь отказался от своих притязаний на итальянские земли.