В июне 1823 года Мэтисон закупил опиума на $80 000. Впереди было еще несколько прибыльных рейсов. В 1827 году Мэтисон начал выпускать на территории Китая англоязычную газету. В ней рекламировался опиум, который распространялся в Кантоне. В начале 1830-х в Китай было переправлено более 20 000 ящиков с опиумом. В конце десятилетия их количество достигло 40 000. За продажей большей части опиума стояли «Джардин, Мэтисон и компания».

Лорд Уильям Нэйпир был избран новым торговым послом в Китае, куда он прибыл в июне 1834 года. В Кантоне ему были не рады. Лю Кунь, вице-губернатор Кантона, заявил Нэйпиру, что иностранная торговля в Китае подчиняется определенным правилам. Он приказал ему вернуться в Макао. Нэйпир же начал искать совета у Мэтисона и Джардина. По его мнению, требования Лю Куня были неслыханными, а его приказы демонстрировали упрямство и невежественность китайского правительства. По мнению Нэйпира, британцам должны были предоставить особое положение в торговле. Нэйпир запросил у Лондона разрешения использовать силу. В том случае, если китайцы не согласятся на предложенные британцами условия, английский флот разрушит китайские береговые укрепления, угрожал Нэйпир. Он печатал и распространял в Кантоне листовки, в которых ругал Лю Куня за упрямство и глупость. Листовки гласили, что сопротивление китайского правительства лишает работы тысячи жителей Китая.

Ситуация накалилась. 7 сентября 1834 года разразился конфликт. Мэтисон был непреклонен в своих требованиях. Он считал, что китайцам необходимо было продемонстрировать силу в гораздо больших масштабах. К вящему разочарованию Мэтисона, Нэйпир отказался вести дальнейшую борьбу. К тому моменту он был серьезно болен и спустя месяц, 11 октября 1834 года, скончался.

Судьба китайских курильщиков опиума ни в коей мере не интересовала Мэтисона. Англичане знали, что их товар вызывает привыкание, однако обсуждать это было не принято. Проблема касалась пользователей, а не распространителей. По мнению Джардина, торговля опиумом была занятием джентльменов.

В издании Chinese Repository Мэтисон в 1836 году опубликовал статистику, согласно которой здоровью курильщиков опиума ничто не угрожало. Наркотик использовали всего полпроцента китайцев, да и те, согласно Мэтисону, были примерными семьянинами, для которых трубка с опиумом, предложенная гостям, служила жестом гостеприимства.

В 1840 году Мэтисон также опубликовал документ, в котором прокомментировал стремление Лю Куня прекратить торговлю опиумом. Мэтисон к тому времени провел в Китае 21 год. Он всерьез утверждал, что никогда не видел китайца, которого опиум превратил бы в животное, как это происходило с европейцами, злоупотребляющими алкоголем. Он также якобы никогда не видел людей, чье здоровье подорвало бы употребление опиума. По его словам, опиум использовали в Китае во время праздничных мероприятий таким же образом, как в Европе — шампанское.

С точки зрения китайцев, Мэтисон и другие торговцы были преступниками, которые развращали население Южного Китая и подсаживали его на наркотики. Торговля опиумом также была причиной вывода из обращения огромного количества серебряных монет.

Мэтисон и Джардин продолжили свою агрессивную тактику. Они начали агитировать за продвижение торговой политики между Китаем и Британией. Своими призывами они раздували антикитайские настроения в обществе и сыграли значимую роль в ухудшении отношений между странами. В 1834 году британский парламент аннулировал монополию Ост-Индской компании на торговлю с китайцами. Джардин и Мэтисон ухватились за подвернувшийся им шанс. Джардин хотел расширить продажу опиума также на другие территории Китая и отправил Мэтисона в Лондон для того, чтобы лоббировать британское правительство и позже надавить на империю Цин с целью начать торговлю. Джардин и Мэтисон заваливали парламент письмами о препонах, которые чинили им китайские чиновники, чтобы ограничить торговлю. Свободная торговля, о которой постоянно говорили компаньоны, была основана исключительно на британских представлениях о свободе и ее принципах. Приказы и запреты китайской стороны полностью игнорировались.

Риторика Мэтисона возымела воздействие. Он обращался к британскому обществу как циничный популист. Китайцы в представлении Мэтисона были обидчиками, нарушавшими принципы свободной торговли и в особенности права Британии. Большим оскорблением считалось само отсутствие интереса к торговле с британцами, не говоря уже о нежелании вступать в переговоры. Купцу, привыкшему к безусловному превосходству своей нации, такое унижение было трудно проглотить.

В 1836 году Мэтисон опубликовал в Лондоне памфлет «Нынешнее положение и будущие перспективы британской торговли в Китае», где с первых строк ясно виден неприкрытый расизм Мэтисона. По мнению торговца, основными чертами китайской нации были «исключительное скудоумие, жадность, самодовольство и упрямство». Китайцам было нечего предложить англичанам, кроме ограничений, оскорблений и неуважения. По мнению Мэтисона, в Британии забыли об этом, но пришло время создать новую торговую политику. В противном случае британцев будут держать за дураков.

Несмотря на то что контрабанда наркотиков была фактом, дипломат, ответственный за развитие торговых отношений с Китаем и противник распространения опиума Чарльз Элиот отказался в 1838 году вмешиваться в дела британских торговцев. Он получил строгие указания от министра иностранных дел Генри Палмерстона. Правительство Англии не могло вмешиваться в контрабанду опиума, поскольку действия британцев на чужой территории не входили в его юрисдикцию.

Тактикой Мэтисона и Джардина был отказ признавать собственные ошибки или брать моральную ответственность за свои действия. Когда 23 января 1839 года Джардин отправлялся обратно в Британию, он произнес прощальную речь перед своими коллегами в Макао. Джардин подчеркнул, что британцы вели себя как джентльмены: «Мы не контрабандисты! Правительство и чиновники Китая — вот настоящие контрабандисты. Они, а не мы плели сети и побуждали к тайной торговле». Позже Джардин стал военным советником премьера Палмерстона по вопросам Китая.

Когда назначенный китайским императором чиновник Линь Цзэсюй начал конфискацию опиумных грузов весной 1839 года, разразился конфликт, который газета The Times назвала «опиумной войной».

Линь Цзэсюй закрыл опиумные хранилища и не дал купцам сбежать в Макао. Условием для их освобождения стали отказ от опиумного груза и передача его китайцам. Мэтисон и другие торговцы оказались пленниками в собственных складах. От себя Чарльз Элиот пообещал, что британское правительство возместит торговцам стоимость утраченного опиума. Мэтисон воодушевился. Он подсчитал рыночную стоимость своего товара, опираясь на расценки в Калькутте, и накинул сверху проценты и расходы на транспортировку.

В мае 1839 года Линь Цзэсюй уничтожил конфискованные им 20 000 и 238 ящиков с опиумом — то есть 1400 тонн наркотика. Он также потребовал, чтобы торговцы подписали соглашение, по условиям которого им под страхом смертной казни запрещалось снова начинать продажу опиума в Китае. Торговцев отпустили на свободу, при этом 16 человек, включая Мэтисона и двух его племянников, изгнали из Китая навсегда.