Метаболический синдром – комплекс общих, тесно связанных заболеваний, разделяющих общую патофизиологию, включает ожирение, сахарный диабет 2-го типа (СД2), гиперлипидемию, неалкогольную жировую болезнь печени и др. Факторы риска развития этих заболеваний включают генетическую предрасположенность и множество факторов окружающей среды, таких как дисбаланс в питании и малоподвижный образ жизни, некоторые из которых в последнее время были связаны с изменениями в кишечном микробиоме (Лей и др., 2006).

Предполагаемые механизмы, при помощи которых микробиом может влиять на метаболизм хозяина, заключаются в нарушении производства энергии, изменении барьерных функций кишечника, приводящих к эндотоксемии[58], и иммуномодулирующих эффектах, приводящих к хроническому воспалению. Точные механизмы для симбионтной модуляции метаболического здоровья и болезни остаются пока неизвестными (Кани и др., 2007).

Анализы генетических ассоциаций недавно обнаружили сдвиги в паттернах метилирования в генах, включающих метаболизм липидов и липопротеинов, транспорт субстратов и воспалительные пути, чтобы потенциально предсказать развитие СД2 (Вейл и др., 2016). Кроме того, промоторные области TLR4 и TLR2 показали снижение метилирования у лиц с ожирением и лиц, страдающих СД2, соответственно, в то время как уровни метилирования имели обратную связь с ИМТ (чем больше ИМТ, тем меньше метилирование) (Ремели и др., 2014).

Для уменьшения инфильтрации жировой ткани мононуклеарными иммунными клетками и ослабления хронического воспаления, которое характеризует инсулинорезистентность и связано с метаболическим синдромом, использовался бутират (Мейжер и др., 2010).

In vitro, подвздошная кишка мыши, подвергнутая воздействию бактерий Faecalibacterium prausnitzii или Akkermansia muciniphila, показывала различную экспрессию генов кластеров транскрипционных факторов. В одном случае это приводило к повышенной экспрессии генов HDAC3 и HDAC5, участвующих в регуляции липидного обмена и насыщения, подчеркивая их роль в модификации ацетилирования гистонов (Луковач и др., 2014).

Добавление бутирата в питание мышей, находящихся на высокожировой диете, снижало увеличение их веса и инсулинорезистентность, влияя на расход энергии, опосредованный ингибированием гистонового деацетилата. Это вызывало экспрессию PPARγ ко-активатор (PGC)-1 в скелетных мышцах и буром жире. PGC-1 – это молекула, которая контролирует энергетический метаболизм, взаимодействуя с различными факторами транскрипции и тем самым регулируя митохондриальный биогенез и дыхание (Гао и др., 2009).

Повышенное метилирование ДНК промотора гена PGC-1 было описано при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), связанной с инсулинорезистентностью, хотя ассоциация с микробиомом до сих пор не была исследована (Сукоян и др., 2010).

При атеросклерозе у крыс сосудистые гладкомышечные клетки, выделенные из грудной аорты, характеризовались сниженной пролиферацией после введения бутирата, что было связано с изменениями в ацетилировании гистона H3, фосфорилировании и метилировании (Мэтью и др., 2010).

Другие посттрансляционные модификации нескольких генов были связаны с ожирением и СД2 у людей, особенно при рождении и в младенчестве (Пигейр и др., 2016). Тем не менее роль микробиома в стимулировании этих изменений до настоящего времени полностью не выяснена.

Некоторые эпигенетические изменения, играющие роль модификаторов метаболического пути в более поздней жизни, частично обратимы. Анализ метилирования целых геномов в небольшой когорте беременных и женщин контрольной группы показал, что состав микробиома кишечника может служить эпигенетическим модификатором генов, связанных с липидным обменом, ожирением и воспалением. Конфигурация микробиома, обогащенная фирмикутами, по сравнению с высоким количеством бактероидов, продемонстрировала повышенное метилирование гена SCD5, который участвует в синтезе мононенасыщенных жирных кислот из насыщенных (Кумар и др., 2014).

Было высказано предположение о том, что пропорции Firmicutes в микробиоме кишечника матери коррелируют, хотя и незначительно, с паттерном метилирования фетальной ДНК генов UBE2E2 и KCNQ1, которые, как было показано, связаны с секрецией инсулина и СД2 соответственно (Тачибана и др., 2016).

У лиц, страдающих ожирением, было обнаружено снижение метилирования в промоторной области GPR41, рецептора КЦЖК, по сравнению с людьми, имеющими нормальный вес, что демонстрируют значительные корреляции между ИМТ и метилированием нескольких генов (Ронн и др., 2015). После консультации диетолога и выбора правильного питания (с добавлением клетчатки в том числе) полные пациенты показали увеличенное метилирование зоны промотора GPR41. Хотя эти наблюдения были отнесены к изменениям в составе их кишечного микробиома, точные механизмы, с помощью которых микробиом запускает эти изменения, остаются неизвестными (Ремели и др., 2014).

Мы недаром уделили такое большое внимание научным работам, которые показывают, что некоторые эпигенетические модификации могут быть вызваны обитающей в кишечнике микробиотой. Если врачи, которые пытаются лечить нас химическими препаратами, будут каждый раз обращать свое внимание на микрожителей нашего кишечника и рекомендовать изменение питания и другие меры, способные устранить дисбиоз и в целом улучшить состояние микробиома кишечника, мы с вами будем значительно здоровее. На это и уповают авторы этой сложной, но важной книги.

Простым языком еще раз подытожим, что было в этой главе.

Эпигенетическое действие микробиоты на гены хозяина (человеческие гены) происходит:

• непосредственно при взаимодействии молекул, производимых микробами, с иммунными клетками хозяина, например, липополисахаридов;

• косвенно через секрецию соединений, таких как КЦЖК;

• до конца механизмы эпигенетического регулирования неизвестны, но то, что касается условно полезной микробиоты в оптимальных ее количествах и некоторых комменсальных микроорганизмов, известно, что они осуществляют полезную эпигенетическую модуляцию человеческих генов, защищая от повышенных рисков хронических болезней цивилизации. Этими болезнями являются хорошо известные нам ожирение, сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, аутоиммунные заболевания, рак и др. Напротив, дисбиоз кишечника, который характеризуется снижением разнообразия видов микроорганизмов, превышением количества условно патогенных и снижением условно полезных микроорганизмов, может приводить к повышению рисков многих хронических заболеваний.