Биомаркеры

Большинство онкологов-иммунологов указывают на новую проблему: появилось много новых вариантов терапии, а у пациентов нет ни времени, ни ресурсов на ошибку. Необходимы анализы, которые могут категоризировать и иммунную систему пациента, и конкретные данные его опухоли, чтобы помочь клиницистам будущего выбрать наиболее эффективную терапию. Некоторые клиницисты и исследователи сейчас предлагают рассчитывать так называемый «иммунный счет» пациента на ранних этапах лечения рака.

При определенных условиях человеческая иммунная система умеет распознавать и убивать рак. И возможно, иммунный подход это самый лучший способ получить лекарство. Но по какой-то причине он не работал. Онкологи-иммунологи много лет пытались понять, в чем дело.

Иммунная система, как и рак, – это гибкая, адаптивная и эволюционирующая система. Рак уже доказал свою способность восстанавливаться после прямых атак лекарствами или радиацией – эта уникальная, сбивающая с толку способность сейчас известна нам как «резистентность». Даже если лекарство успешно атакует рак, опухоль мутирует и избегает атаки. Выжившие клетки возвращаются с новой силой и уже неуязвимы для прежних лекарств. Эта способность к мутации определяющая для рака. Но адаптивность и мутации являются определяющими и для иммунной реакции.

Иммунная система отлично справляется с большинством незваных гостей в кровеносной системе: она находит больные клетки, атакует их и убивает. Рак – это больная клетка, мутант из нашего собственного организма, который не может перестать расти. Так почему же иммунитет не реагирует на рак так же, как, например, на простуду? В течение наскольких десятилетий ученые считали, что им не хватает какой-то части «мозаики», молекулярных ключей, которые, возможно, помогут иммунной системе бороться с разнообразными болезнями, известными под общим названием «рак», точно так же, как и с другими чужеродными патогенами вроде вирусов, бактерий или даже заноз. Почему именно иммунная реакция на рак не такая, как на все другие болезни, и как ему удается избежать сложнейшей паутины ловушек и разведчиков, следопытов и убийц, патрулирующих периметр эпидермиса и курсирующих по кровеносной системе? Это была тема яростнейших дебатов. Большинство ученых считали, что иммунная система просто не умеет распознавать рак как чужеродную («не свою») клетку, потому что он слишком похож на нормальные, здоровые клетки.

Объединение упрямых онкологов-иммунологов возражала. Они считали, что рак каким-то образом умеет прятаться от «охотников» и «следопытов» иммунной системы, обманывать их. И они оказались правы. Рак пользуется разнообразными уловками, чтобы избежать уничтожения.

Всего несколько лет назад эта точка зрения считалась смехотворной большинством специалистов по раку, и даже немногие иммунологи, которые до сих пор держались за нее, постепенно начинали считать ее безнадежной. Но в 2011 году несколько важных новых открытий, прорывов в исследовании рака, наконец-то помогли идентифицировать некоторые недостающие части «мозаики», которые мешали иммунной системе распознавать и атаковать рак. По большей части к этим открытиям привели обычные исследования, которые не были конкретно посвящены раку.

Некоторые тайны иммунной системы наконец удалось вывести на свет божий; о существовании и роли T-лимфоцитов как «серийных убийц» чужеродных клеток знали довольно давно. Были идентифицированы конкретный «ключ зажигания» для иммунной реакции – рецептор на T-кетке, который «включался», или активировался, распознавая уникальные белковые отпечатки (антигены) на больных или зараженных клетках, а также механизм работы амебообразных дендритных клеток, которые служат в иммунной системе своеобразными «обозными», доставляя антигены T-лимфоцитам, чтобы те учились их распознавать. С антигеном T-лимфоцит получает боевой приказ: ему показывают «портрет» врага, уникальные поверхностные белки больной клетки, и отправляют искать и уничтожать эти клетки. «Фоторобот» подозреваемого рассылали сразу всем постам.

Открытие рецептора T-лимфоцита (T-клеточного рецептора, или ТКР) в 1984 году и его последующее клонирование наконец помогли узнать, как именно T-лимфоцит взаимодействует со своей целью-патогеном. Рецептор T-киллера соединяется с антигеном, который нужно уничтожить, словно ключ с замком. Именно после этого соединения, взаимодействия рецептора с антигеном, T-лимфоцит активируется, и запускается иммунная реакция против больных или «не своих» клеток.

Но, конечно же, поскольку это человеческая иммунная система, все не может быть так просто. Ученые быстро поняли, что для запуска иммунной реакции требуется не один ключ, а несколько, точно так же, как несколько ключей требуется, чтобы открыть ядерную кнопку или открыть сейфовую ячейку. Причем примерно по той же причине.

Иммунная система сильна и, следовательно, опасна. Правильное включение иммунной системы для борьбы с патогенами поддерживает в вас здоровье. Но вот неправильная поспешная иммунная реакция на собственные клетки организма это уже аутоиммунная болезнь. На клеточном уровне решения, от которых зависят жизнь и смерть, принимаются с высоким уровнем избыточной безопасности. Если бы ваша иммунная система была небезопасной, вам бы вряд ли это понравилось.

По-настоящему взломан оказался код после открытия второго сигнала, необходимого для активации T-лимфоцита. Но это открытие оказалось сюрпризом.

Ученые искали второй сигнал, еще одну кнопку «старт», которая играет роль педали газа для T-лимфоцита и запускает целый каскад реакций, которые мы называем иммунным ответом и которые завершаются гибелью врагов. Но вместо педали газа была обнаружена педаль тормоза.

Тормоз, который называется CTLA-4, полезен для предотвращения аутоиммунных атак на «свои» клетки. Эллисон обнаружил, что рак использует этот тормоз для своих целей. CTLA-4 – это не ключ, а выключатель, контрольная точка. Рак пользуется тормозом, встроенным в иммунную систему, чтобы выживать и процветать. Разработав лекарство (антитело), которое прикреплялось к «тормозу» и блокировало его, ученые не дали T-лимфоциту заглохнуть, а опухолевой клетке – остановить работу иммунной системы. В метафорическом смысле они сняли ногу рака с педали тормоза иммунной системы.

Это прорывное открытие вдохновило ученых на поиск других контрольных точек и, может быть, других тормозов. Блокирование CTLA-4 работало, в том же смысле, что блокирование тормоза в автомобиле. Но, если продолжать аналогию с машинами, ездить без тормозов тоже не совсем безопасно. Подход, конечно, работает, но «тормоз» одновременно защищал организм от аутоиммунной реакции.

Для пациентов, чьи иммунные системы были не слишком активны, а у опухолей были очевидные мутации, которые делали их легкими целями для пробудившейся иммунной системы, удалось добиться весьма значительных результатов: опухоли разрушались, неизлечимый рак исчезал и больше не возвращался. Но вот для других пациентов процесс напоминал езду на машине без тормозов. Для тех, у кого иммунная система была слишком активной, блокирование CTLA-4 превращалось в адскую поездку. А если эти пациенты болели раком, с которым T-лимфоцитам трудно справиться, то адская поездка получалась слишком тяжелой для организма, но при этом недостаточно тяжелой для рака. Словно очень высокая температура, она приносила вред быстрее, чем пользу.