Иммунология рака сейчас проходит эпоху ингибиторов контрольных точек, или, может быть, вторую ее половину (первопроходцем стал CTLA-4, сейчас же большинство работ посвящено PD-1/PD-L1), но ученые говорят, что мы просто сняли плод, который висит ниже всех. Настает эпоха сочетаний.

Сочетания

Существующие ингибиторы контрольных точек соединяют не только между собой4 (ипилимумаб + антитело к PD-1/PD-L1), но и с химиотерапией; радиотерапией; цитокинами-агонистами T-лимфоцитов вроде интерлейкина-2; новыми индивидуальными вакцинами и, наконец, новой, технологически продвинутой версией «Токсинов Коули»: модифицированными бактериями вроде листерий или малыми молекулами. И этот список далеко не полон.

Сейчас изучаются новые потенциальные контрольные точки, а также многочисленные новые терапевтические подходы, которые заставляют опухоли, не являющиеся слишком иммуногенными (видимыми для иммунной системы), экспрессировать уникальные антигены или каким-то иным образом подставиться под удар иммунной системы. Все, что делает рак более видимым для иммунной системы, может стать потенциальным «партнером» для лекарств, которые заставляют иммунные клетки атаковать эти цели. Химиотерапия и радиотерапия убивают раковые клетки, и антигены этих мертвых клеток активируют T-лимфоциты, действуя подобно вакцине. Счет сочетаний, которые пробовали по состоянию на сентябрь 2018 года, как говорят, идет на тысячи.

Клеточные терапии

«Клеточная терапия» – это любой метод лечения рака, в котором в качестве «лекарства» используется целая живая клетка (а не просто свернутый белок или другая молекула). Эти методы включают в себя пересадку T-лимфоцитов: по сути, T-клетки выращиваются на специальной «ферме», из них выбираются те, которые могут эффективно противодействовать раку, и вводятся обратно пациентам. Заметные достижения в этом методе основываются на первопроходческих работах Фила Гринберга из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона и коллег доктора Стивена Розенберга в Национальном онкологическом институте – то был один из первых центров, который стал пользоваться этой методикой в клинических условиях, и добился за десятилетия определенного прогресса. В июне 2018 года команда Розенберга опубликовала результаты успешной пересадки T-лимфоцитов, которая спасла жизнь 49-летней женщине из Флориды с четвертой стадией рака груди и большими опухолями по всему телу. После введения примерно 90 миллиардов собственных T-лимфоцитов пациентке был поставлен диагноз «нет признаков заболевания»5.

CAR-T на данный момент является самой известной клеточной терапией, и за ней наиболее интересно наблюдать. Она работает. Она невероятно эффективна против раковых опухолей, в которые удается проникнуть химерным антигенным рецепторам. Сейчас они работают лишь с ограниченным числом опухолей, в основном – с раками крови. Разрабатываются новые подходы в попытке расширить список этих раков, увеличить число мест, где пациенты могут безопасно получить это лечение, и уменьшить цену на лекарство, которое сейчас делается специально для каждого6. Благодаря достижениям в редактировании и вставке генов другие группы по всему миру (особенно в Китае) разрабатывают собственные CAR.

Сейчас уже возможно вставить в T-лимфоцит сразу несколько генов, что в теории может привести к созданию химерных антигенных рецепторов, которые атакуют сразу несколько белков. Исследования также показывают, что, возможно, мы сумеем отредактировать T-лимфоцит таким образом, чтобы наделить его защитой от микросреды опухоли. CAR-T также испытывают в сочетании с ингибиторами контрольных точек и другими видами иммунотерапии.

Вакцины

Вакцины, которые мы разрабатывали даже десять лет назад, основывались на верной идее, но тогда мы еще плохо понимали биологию и не обладали технологией, которая могла бы эффективно воплотить идеи на практике. Сейчас же технология наконец-то догнала концепции7. Очень много говорится о «персонализированных вакцинах от рака». Дэн Чен объяснял это так:

– Мы можем взять образцы у пациента и довольно быстро секвенировать весь геном – как пациента, так и опухоли. Компьютер может взять этот громадный набор данных, и – бум-бум-бум, вот вам двадцать самых распространенных секвенций. И мы можем очень быстро сделать лекарство на основе этих распространенных секвенций. Сработает ли оно? Мы не знаем. Но все признаки говорят, что все будет хорошо.

Старые вакцины тоже подвергаются переоценке после открытия ингибиторов контрольных точек и расширения наших познаний о том, как опухоли манипулируют иммунной системой, подавляют и отключают ее. Сейчас ученые проверяют работу вакцин, от которых ранее отказались (в том числе GVAX), в сочетании с ингибиторами контрольных точек.

Микросреда опухолей и другие цели

Опухоли создают своеобразную микроатмосферу, называемую «микросредой опухоли», и отравляют ее «смогом» из ферментов и иммуноингибиторов, которые удушают или отключают T-лимфоциты. Эта «атмосфера» окружает тысячи белков, экспрессируемых опухолью на поверхности своих клеток.

Мы уже знакомы с некоторыми ингибиторами контрольных точек, но это лишь вершина айсберга. В этой среде есть, наверное, с полсотни потенциальных целей для атаки. Кроме того, ученые изучают и вещества-агонисты, которые стимулируют, а не ингибируют, иммунные клетки. Сейчас идут очень интересные исследования таких возможных целей, как CD27, CD40, GITR, ICOS и т. д., но предполагать что-то очень трудно, пока не появятся новые клинические данные8. Цитокинам тоже посвящается немало исследований и академической активности; кроме возрождения интереса к ИЛ-2 в качестве кандидата для будущих методов иммунотерапии рака рассматривается еще и ИЛ-15. Кроме того, новый интерес появился и к роли, которую играют другие иммунные клетки для прайминга и активации T-лимфоцитов и которую они, возможно, смогут сыграть для контроля иммунодепрессивных факторов в микросреде опухоли.

Роль макрофагов, дендритных клеток, натуральных киллеров и других клеток, которые раньше считались только агентами врожденного иммунитета, – еще один быстро развивающийся фронт исследований, как и новые данные о роли, которую играет микробиом кишечника в иммуномодуляции, об ингибиции сигналов (например, BRAF и MEK), а также изменении микробиоты, активации клеток, вырабатывающих антигены, атаке на раковые стволовые клетки в слоях опухоли и таких факторах, как питание, физические нагрузки и даже солнечный свет.

Даже по этому списку можно сделать простой вывод: иммунология сложна, и в ней задействовано много факторов. Необходимы базовые научные исследования, чтобы лучше разобраться в этих факторах и понять их взаимосвязь с раком. Иммунная реакция – это сложный процесс общения. И мы лишь начали понимать, как к нему прислушиваться.

Онколитическая вирусная терапия

Интересный и слегка нестандартный метод иммунотерапии – использование вирусов, которые избирательно заражают и убивают клетки опухоли, не повреждая нормальные клетки организма. Это практически болезнь вашей болезни – заболевание, от которого плохо только раку. На момент написания этой книги FDA одобрено лишь одно средство для этой терапии – талимоген лагерпарепвек (коммерческое название «Имлигик»), или T-Vec, в котором используются генетически модифицированная версия вируса герпеса, заражающая клетки меланомы. Меланома перепрограммируется на выработку иммуностимулирующих белков и новых копий онколитического вируса; в конце концов клетка меланомы лопается, из нее изливаются характерные опухолевые антигены, которые распознает иммунная система и тоже присоединяется к атаке. Этот подход (в рамках комбинированной терапии) успешнее работает с некоторыми опухолями, чем ингибиторы контрольных точек сами по себе, и рассматривается как способ превратить холодные опухоли (которые по любым причинам подавляют или избегают внимания иммунной системы) в горячие.