После того как иоанниты, переместившись на Родос, укрепили свою власть над островом в политическом и в военном отношении, они, подобно другим державам Восточного Средиземноморья, направили свои усилия на обеспечение безопасности своих опорных пунктов в Малой Азии и Леванте, а также контроля над торговыми путями между Востоком и Западом. С этой целью рыцари Родоса заключили военный союз с Ватиканом, Францией, Венецией и Кипром.

На Родосе иоанниты создали первоклассный во всех отношениях военный флот, переняв лучшие достижения военных моряков всего тогдашнего мира. Основу военно-морских сил рыцарей Родоса составляли большие, обшитые броней галеры с 50 гребцами, сидевшими с каждого борта в два ряда. Кроме гребцов, на борту каждой из этих орденских галер находилось несколько братьев-рыцарей, 50 матросов и 200 солдат. Рыцари Родоса с успехом применяли в морских сражениях перенятый ими у византийцев «греческий огонь». Крупнейший военный корабль рыцарей Родоса – «Санта Анна» – по праву мог бы считаться первым европейским броненосцем. Оперируя с Родоса, как ранее с Кипра, рыцари св. Иоанна продолжали воевать с турками и египетскими мамелюками, совершать рейды на сирийское побережье.

В 1310 г. флот рыцарей Родоса у острова Амориса (в 150 милях от Родоса) уничтожил турецкую флотилию нового, Османского, государства, основанного в 1299 г. беем Османом. В 1318 г. флот родосских рыцарей повторил свой успех, разгромив в морской битве у острова Хиос турецкую эскадру, состоявшую из 80 боевых кораблей. В 1320 г. к Родосу подошел новый турецкий флот, состоявший опять-таки из 80 кораблей, с намерением высадить на Родосе десант и поразить главный нерв островного государства ордена. Но на подходе к острову 30 кораблей рыцарей Родоса перехватили, разгромили и рассеяли турецкую армаду. 6 сентября 1332 г. Византийская империя, Венецианская республика и орден рыцарей Родоса подписали договор о совместной борьбе с турками, рвавшимися на Запад. В 1344 г. к этому тройственному антитурецкому союзу присоединились Кипрское королевство Лузиньянов, Франция и папский престол, но эта лига вскоре распалась в силу внутренних противоречий, оказавшихся сильнее чувства самосохранения перед лицом общей турецкой угрозы. В 1344 г. объединенное войско союзников, при активном участии флота родосских рыцарей, овладело принадлежавшим турецкому эмиру Умур-паше городом Смирной (Измиром) в захваченной турками части Малой Азии, поставив тем самым под свой контроль этот важный центр средиземноморской торговли, являвшийся в то же время сильнейшей стратегической базой. Через три года (в 1347 г.) объединенный флот союзников, при решающем участии военно-морского контингента родосских рыцарей, в морском сражении при Имбросе разгромил османскую армаду, состоявшую из 100 кораблей. В этот период египетский султан напал на христианское Армянское царство (Киликию). Рыцари Родоса поспешили на помощь Киликии и помогли ей отразить нападение египтян.

Падишахи (султаны) турок-османов Урхан (Орхан) и Мурат неудержимо продвигались в Малой Азии, захватывая одну греческую территорию за другой и грозя гибелью Византийской империи. Запад пришел в панику. Результатом этой охватившей Запад паники явились безуспешные попытки папы римского Иннокентия VI перенести резиденцию ордена иоаннитов при Великом Магистре Пьере де Корнельяне (1353–1355 гг.) с Родоса в Смирну, откуда иоанниты должны были предпринять отвлекающие военные маневры в Малой Азии. В 1360 г. рыцари Родоса заключили с Венецией и Кипром новый военный союз против турок-османов. В 1365 г. иоанниты присоединились к Крестовому походу, организованному кипрским королем Пьером де Лузиньяном (являвшимся одновременно титулярным «королем Иерусалима и Армении») против мамелюкского Египта. Флот родосских рыцарей совместно с флотами их союзников – Венеции и Кипра – 10 октября 1365 г. совершил неожиданное нападение на Александрию в Египте, уничтожил весь египетский флот, высадил десант, спаливший город дотла, но был вынужден сразу же отступить. В 1367 г. рыцари Родоса участвовали в аналогичных неожиданных налетах крестоносцев на военно-морские базы мусульман в Александретте, Лаодикее, Тортаде и Триполи.

Вся вторая половина XIV в. прошла под знаком ожесточенной борьбы христиан с мусульманами в Восточном Средиземноморье. Рыцари Родоса участвовали почти во всех военных предприятиях в ходе этой борьбы.

В битве при Никополе в Болгарии в 1396 г. турецкий султан Баязид (Баязет) I по прозвищу Йилдырым (Молния) разгромил цвет французского, германского, польского, венгерского и родосского рыцарства. Король Венгерский Сигизмунд из династии Люксембургов при поддержке папы римского Бонифация IV организовал против турок очередной крестовый поход с целью помочь византийским грекам-«ромеям», теснимым османами, осадившими Константинополь. Под знамена венгерского короля собралось 10-тысячное войско. Значительную часть армии крестоносцев составляли французы (1000 рыцарей и оруженосцев, а вместе со слугами – не менее 2500 человек). Остальную часть войска Сигизмунда составляли венгры, хорваты, валахи, поляки, германцы, итальянцы, англичане и даже датчане. Крестоносцы двигались на турок вдоль реки Дунай. Сопровождавшая их транспортная флотилия везла по реке продовольствие. Крестоносцы без сопротивления овладели болгарским г. Видином и после пятидневной осады взяли штурмом город Рахов. Следующим на очереди был Никополь. Узнав о резне населения, учиненной в Рахове крестоносцами Сигизмунда, раздосадованными оказанным им упорным сопротивлением, никопольцы решили защищаться не на жизнь, а на смерть. Осада Никополя крестоносцами продолжалась 16 дней, пока на подмогу осажденным не подоспела турецкая армия.

Главное турецкое войско под командованием самого султана Баязида-Молнии осаждало столицу Византии. Но, узнав о приближении крестоносцев, турки сняли осаду Константинополя и ускоренными маршами двинулись навстречу войску венгерского короля через Адрианополь, Шипку и Тырнов. 24 сентября 1396 г. турецкая армия встала лагерем под Никополем, на холмистой местности, в 6 км от стана крестоносцев. Силы сторон были примерно равны (около 10 000 крестоносцев и около 12 000 турок). Османы заняли позицию на высоте южнее Никополя. На самой высоте, во рвах, за палисадом, расположилась отборная турецкая пехота – янычары («новые войска») – пешие лучники. Кроме лука со стрелами, эти превосходные стрелки были вооружены копьями, саблями и ятаганами. Впереди были рассыпаны турецкие конные лучники, а за высотой укрыта тяжелая турецкая кавалерия («сипахи» или «спаги») под командованием самого султана Баязида. Османский боевой порядок был рассредоточен в глубину. Его опорой являлась окопавшаяся янычарская пехота.

На созванном королем Сигизмундом военном совете предводители разных частей крестоносного войска долго спорили о том, кому начинать битву. Французы особенно настаивали на первенстве, желая присвоить себе одним славу победы. Один из их военачальников, сьер де Куси, вошел в историю своим знаменитым, преисполненным гордыни заявлением: «Даже если небо вздумает упасть на нас, одних только французских копий хватит для того, чтобы его удержать!» Крестоносцы разошлись, так ни о чем и не договорившись.

Наутро французский контингент выступил из лагеря на турок, не дожидаясь подхода союзников. Французские рыцари «с фурией» атаковали турецких конных лучников. Последние обратились в притворное бегство. Увлекшись их преследованием, французы попали под град стрел окопавшихся на своей хорошо укрепленной позиции пеших янычар. Одновременно «сипахи» вышли из-за правого фланга турецкой пехоты, охватили левый фланг французских рыцарей, окружили и уничтожили их. Туркам удалось уничтожить крестоносцев по частям. Главные силы армии крестоносцев во главе с самим королем Сигизмундом появились на поле боя уже после разгрома французов. Турки повторили свой маневр и разбили остальное крестоносное войско. Сам король Сигизмунд только чудом избегнул турецкого плена.