К январю 1921 года повстанческое движение на Тамбовщине достигло наибольшего размаха, тамбовцев поддержало крестьянство пограничных уездов Воронежской, Пензенской и Саратовской губерний. 20 января у станции Жердевка полками Антонова был разгромлен Особый татарский полк красных, в бою было убито около 650 красноармейцев, захвачено три пулемета. 11 февраля у села Каравайня антоновцы одержали очередную победу, а еще через шесть дней при столкновении у села Отьяссы разгромили крупный отряд красных, взяв в плен 118 красноармейцев.

Конный полк Антонова кружил у Тамбова, угрожая городу налетом. В это время атаман рассчитывал на поддержку восставших крестьян гарнизоном Тамбова. Однако чекисты провели широкие аресты заговорщиков и этим предупредили выступление.

Ликвидация красных фронтов против Польши и Врангеля позволила большевикам двинуть на Тамбовщину крупные и боеспособные воинские соединения, артиллерию, бронечасти, самолеты. Тамбовская губерния была поделена на шесть боевых участков с полевыми штабами и политкомиссиями. 4 января 1921 года в Тамбовский регион прибыл новый командующий группой войск Александр Павлов, а также части 15-й кавдивизии, 6-й стрелковой дивизии, два бронеотряда, три бронепоезда, эскадрилья военной авиации: Главная операция Красной армии по разгрому повстанцев Тамбовщины началась в середине февраля 1921 года. Большевики, сосредоточив превосходившие силы на главных участках, начали общее наступление по сходящимся направлениям из районов Балашов–Новохоперск и Тамбов– Кирсанов. В ходе первых боев антоновцы потерпели ряд поражений, которые привели к временному рассеиванию основных сил повстанцев.

В конце февраля высшим органом борьбы с антоновщиной, сосредоточившей в своих руках всю власть в Тамбовской губернии, стала Полномочная комиссия ВЦИК во главе с В. Антоновым-Овсеенко. Антонов-Овсеенко конфликтовал с Павловым из-за чрезмерно мягких, по его мнению, действий по отношению к повстанцам. Вскоре Павлов был отстранен от должности командующего, а на его место прибыл Михаил Тухачевский — специалист по «умиротворению» восстаний.

Повстанцы провели ряд успешных налетов на гарнизоны Красной армии и войск ВНУС. Однако 22 февраля в бою у села Двойни партизанские части потерпели поражение. Но через несколько дней у деревень Отхожее, Кобылинка и Трескино они разгромили три отряда красных, захватив четыре орудия, шесть пулеметов, около 500 снарядов, массу патронов, седла, обоз с провиантом, около 500 винтовок и более 700 пленных. В конце февраля антоновцы взяли в плен и два взвода красноармейцев-лыжников (эти новые части Красной армии начали использоваться в боевых условиях с декабря 1919 года).

Начало марта стало для повстанцев временем «больших ожиданий». До Антонова дошли сведения о восстании матросов в Кронштадте, о бунте в 1-й Конной армии, о выступлениях рабочих в Питере. Тогда антоновцы еще надеялись на победу всеобщего восстания. В обращении к партизанам штаб повстанцев сообщал: «Перелом совершен. Сила наша растет с каждым днем. Власть же коммунистов тает, как снег... Украина гонит большевиков прочь... весь юг России и Кавказ поголовно восстал».

Воронежский отряд повстанцев атамана Колесникова (три тысячи бойцов) в начале марта 1921 года пробился на помощь антоновцам. У станции Мордово объединенные армии дали бой красным. Однако совместные усилия двух атаманов так и не принесли перелома в кампании. Потеряв 800 бойцов убитыми и ранеными, Колесников повернул свою армию в родную Воронежскую губернию.

Одновременно с этим поход повстанцев в трех расходящихся направлениях привел к проблемам в управлении армией и к распылению сил. Тогда Антонов направился с частью армии в Саратовскую губернию, надеясь поднять на восстание местное крестьянство. Отдельные части антоновцев совершили поход в Пензенскую губернию с целью расширения территории восстания. Однако тамбовские повстанцы были для пензенских и саратовских крестьян чужаками. Попытки выйти за локальные рамки Тамбовщины оказались тщетными. Полки антоновцев были сильны только рядом с родным домом. В Пензенской губернии, не найдя поддержки местного крестьянства, они были разбиты в первом же крупном бою.

9 марта 1921 года Антонов штурмует небольшой городок Сердобск в Саратовской губернии. Во время этого штурма погибли лучшие его части. В период с 6 по 21 марта тамбовским повстанцам было нанесено несколько серьезных поражений, в ходе которых они потеряли почти все свои орудия, весь обоз, половину пулеметов, до пяти тысяч бойцов партизанской армии. В этих боях погиб и командующий атаман Токмаков. Не в силах бороться с крупными регулярными частями красных, после ряда поражений части повстанцев, разбившись на небольшие отряды, ушли в лесной Моршанский уезд, в район Рамзенских озер, недоступный в период половодья для крупных соединений красных. Большевики пытались блокировать этот район, но так и не смогли локализовать антоновщину.

В начале апреля 1921 года повстанцы попытались выправить свое положение, возобновить контроль над сельской Тамбовщиной и даже напасть на Тамбов. Отряды во главе с Антоновым соединились с полками 1-й повстанческой армии, доведя общие силы до 6–7 тысяч штыков и сабель при двух орудиях и 25 пулеметах. 1 апреля они разбили отряд красных в 250 человек, дислоцировавшийся в деревне Калиновка. Тогда повстанцам досталось 150 пленных, два пулемета, масса патронов. На следующий день наступающий на Калиновку полк красных был обращен в бегство. 8 апреля повстанцы атаковали полк большевиков, расположенный в селе Трескино. Красные, бросившиеся бежать, были окружены и, за исключением трех человек, взяты в плен (захвачено до 600 бойцов). 11 апреля антоновцы совершили налет на станцию Рассказово, разгромив местный гарнизон и отряд ЧК. В этот раз им удалось овладеть двумя пушками, 11 пулеметами, множеством вооружения и боеприпасов, до тысячи пленных.

В ночь с 15 на 16 апреля отряд Антонова ворвался в Кирсанов: командир 3-го красного кавалерийского полка, по тайному сговору с повстанцами, пропустил их в уездный центр. Однако в самом Кирсанове атаману была уготована западня: повстанцев встретил отряд особого отдела и уездной милиции, три броневика. Этими силами красные выбили Антонова из города, а конные соединения Котовского и Дмитриенко начали преследование антоновцев, выдавливая их к реке Хопер, где повстанцев ожидал в засаде крупный отряд красных. В бою на Хопре «армия» Антонова была разгромлена. После этого поражения антоновцы группами отошли в Оржевские, Рамзинские, Паревские, Пущинские леса.

27 апреля 1921 года Политбюро ЦК РКП(б) приняло постановление «О ликвидации банд Антонова в Тамбовской губернии». Согласно постановлению, Тухачевский назначался «единоличным командующим войсками в Тамбовском округе», «ответственным за ликвидацию банд». Ему было приказано в месячный срок полностью разгромить восстание. На Тамбовщину отправились военачальники, знавшие особенности партизанской войны, — Какурин, Уборевич, Котовский; Дзержинский направил Ягоду и Ульриха. Если на 1 февраля 1921 года численность советских войск в Тамбовской губернии составляла 34 тысячи красноармейцев, то на 1 марта их было уже 42 тысячи, а на 1 июня — до 80 тысяч.

В боях против антоновцев принимал участие и Георгий Жуков, который в своих воспоминаниях записал: «В 1921 году мне пришлось быть на фронте против Антонова. Надо сказать, что была довольно тяжелая война. В разгар ее против нас действовало около семидесяти тысяч штыков и сабель... Схватились с ними, отошли, рассыпались, исчезли и возникли снова. Мы считаем, что уничтожили ту или иную бригаду или отряд, а они просто рассыпались и тут же поблизости снова появились».