Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера – область исследования, которая всегда привлекала Руди. В 2015 г. журнал «Nature» опубликовал результаты комплексного исследования роли эпигенетики в развитии болезни Альцгеймера, и результаты были шокирующими. Исследователи из Массачусетского технологического института под руководством д-ра Ли Хуэй Цая исследовали мышей, которым при помощи генной инженерии был внедрен человеческий ген, вызывавший у них потерю нервных клеток, или нейродегенерацию. Это очень похоже на то, что происходит с мозгом человека на последних стадиях болезни Альцгеймера, который практически обкрадывает сам себя.

Когда в мозгу мышей началось отмирание нервных клеток, исследователи стали наблюдать за сопутствующими изменениями эпигенома животных. Когда у мышей началась стремительная нейродегенерация мозга, на двух основных видах генов обнаружились эпигенетические метки. Среди них были гены, отвечающие за нейропластичность и изменения в нейронных сетях, именно благодаря этим генам мозг может самообновляться, а также гены, отвечающие за иммунную систему мозга. Последняя использует воспаление для защиты мозга, часто за счет нервных клеток, которые отмирают в результате сильного воспаления.

В последнем случае у клеток под названием микроглия, которые поддерживают работу нервных клеток и убирают продукты их деятельности, возникает ошибочное ощущение, что мозг переживает атаку бактерий или вируса. Поэтому возбужденные клетки микроглии начинают вырабатывать в большом количестве свободные радикалы (снаряды на основе кислорода), чтобы убить захватчиков извне. В процессе они убивают еще больше нервных клеток в виде сопутствующего ущерба.

Затем команда ученых из Массачусетского технологического института сравнила геномные сигнатуры мозга измененных мышей и мозга людей, умерших от болезни Альцгеймера. Совпадения, которые они увидели, были пугающими. (Подобные же признаки обнаружили позже и у живых людей, страдавших болезнью Альцгеймера.) С начала исследования в 2008 г. группа Руди находила все больше и больше генов, связанных с болезнью Альцгеймера, функционирование которых было частью работы иммунной системы мозга и мутации которых вызывали предрасположенность к воспалению. Когда результаты проекта Руди «Геном человека с болезнью Альцгеймера» объединили с данными ученых Массачусетского технологического института, их суть была предельно ясна: болезнь Альцгеймера – не что иное, как иммунопатология, которая развивается в результате взаимодействия мутаций генов, отвечающих за иммунитет, и образа жизни, в конце концов вызывающая эпигенетические изменения генов, отвечающих за иммунитет.

Появилась абсолютно новая парадигма причины возникновения и развития болезни Альцгеймера. Команда Руди и прочие до сих пор пытаются понять, как «успокоить» иммунную систему мозга, чтобы стали возможными профилактика и лечение этой болезни. Ответы на этот вопрос несомненно связаны со способами управления генами иммунитета, и понимание этих механизмов поможет справиться со стремительной нейродегенерацией мозга.

Сон и болезнь Альцгеймера

Мы хотели бы обратиться к многообещающим ключевым моментам, которые разрешили одну из самых главных загадок болезни Альцгеймера. Оказалось, что одним из важнейших ключевых моментов был сон. Нарушения цикла сна и бодрствования связаны с многочисленными неврологическими и психическими заболеваниями, в том числе и болезнью Альцгеймера. Наука нашла замечательное обоснование их связи. Известно, что болезнь обусловлена избыточным содержанием в мозге белка под названием бета-амилоид (Aβ) (принятое написание: β-амилоид или амилоид-β), что было не всегда очевидно. В середине 1980-х гг., когда Руди был студентом, он и другие исследователи, которые работали в этом направлении, знали, что болезнь Альцгеймера возникает из-за отложений амилоида в головном мозге. В 1986 г. Руди и другие исследователи открыли ген (APP), который вырабатывает Aβ (это также оказался первый из обнаруженных генов болезни Альцгеймера), а 28 лет спустя он и его коллеги разработали модель болезни Альцгеймера, вырастив в лабораторной чашке Петри нервные клетки мозга в искусственной среде, напоминающей мозг. В этом исследовании Руди и его коллеги Ду Ён Ким, Се Хун Чой и Дора Ковакс впервые сумели полностью имитировать засоряющие мозг людей с болезнью Альцгеймера сенильные (амилоидные) бляшки и сплетения в нервных клетках.

За созданием «болезни Альцгеймера в чашке», как назвали этот эксперимент в «New York Times», когда результаты исследования опубликовали в журнале «Nature», последовала дискуссия, которая продолжалась 30 лет и была самой крупномасштабной за все время исследования болезни Альцгеймера[3]. Дискуссия была посвящена в основном вопросу, может ли избыток амилоида вокруг пораженных клеток мозга быть фактической причиной образования сплетений внутри клеток и вести к их отмиранию. (Сплетения – это аномальные скопления белка внутри мозговых клеток. Их наличие совершенно точно указывает на болезнь Альцгеймера.) Новое исследование говорит о том, что болезнь Альцгеймера – самая распространенная причина слабоумия у пожилых людей и страдающие этой болезнью люди часто испытывают большие проблемы со сном. При том, что на расстройства сна не обращают внимания и часто считают их следствием болезни, нам известно, что они происходят на ранних этапах и могут стать причиной болезни Альцгеймера. Многочисленные данные указывают на то, что цикл сна и бодрствования тесно связан с выработкой β-амилоида в мозгу человека и мышей с болезнью Альцгеймера. Как показали результаты исследований коллеги Руди Дэвида Хольтцмана из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, больше амилоида вырабатывается на более высоких уровнях мозга, когда мы бодрствуем и нервные клетки более активны.