Шаг королевы навстречу гугенотам шокировал истинных католиков и заставил их собрать армию против протестантов. Гизы всегда были убежденными противниками гугенотов, и религиозный кризис сделал их еще более влиятельными, чем это было ранее. Под предводительством Гизов самые радикальные католики объединились в большой влиятельный блок (как гугеноты), очень опасный для монархии Валуа и для французской короны. Они были верны Парижу, самому крупному и наиболее важному городу. Под их контролем находились огромные территории Северной и Северо-Западной Франции, где они могли набирать армию и оплачивать ее. Их поддерживал папа, иезуиты и Филипп II, который не любил Гизов. Однако он не желал упустить шанс использовать разрозненность Франции для своих целей. Гугенотов поддерживала Елизавета I.

В 1562 г. герцог Гиз, проезжая мимо небольшого городка Васси со своими слугами, пришел в бешенство, увидев группы гугенотов, отправлявшихся на моление в овин, и приказал своим людям убить их. Этот прецедент и дал начало французской войне. Однажды начавшись, война уже не могла остановиться. Гугеноты были явно в меньшинстве, но они настолько овладели искусством ведения боя, их армии стали столь профессиональны, что они были непобедимы. Те, кто не участвовал в битвах, страдали не меньше солдат: на каждое сражение приходилось несколько набегов, осад, грабежей, кровавых мародерств. Мирные договоры заключались только для того, чтобы тут же быть нарушенными. Основные предводители и зачинщики с обеих сторон вскоре были убиты (но не в битве — наемными убийцами): герцог Гиз в 1563 г. и принц Конде в 1569 г. Эти убийства положили начало кровавой вражде: католики и гугеноты требовали мести. Обе стороны были способны держать войска в полной боевой готовности долгие годы, их операции финансировались из налогов, поступавших в казну, и возглавлялись аристократами-бездельниками, которые любили драки и пиратство.

После 10 лет сражений казалось, что гугеноты взяли верх. В августе 1572 г. в период краткого перемирия сливки знати гугенотов собрались в Париже, чтобы отпраздновать свадьбу их лидера, молодого принца Бурбонов Генриха Наваррского (1553–1610), и сестры короля Карла IX. Но не все присоединились к торжествам. Для молодого Генриха, герцога Гиза (1550–1588), и для королевы-матери это было доказательством того, что гугеноты теперь полностью контролируют короля и страну. Адмирал Колиньи был теперь главным советником Карла IX и настоятельно рекомендовал мягкохарактерному королю изменить политику Франции в области международных отношений, объявить войну Испании и оказать содействие бунту в Голландии. Терпение Екатерины Медичи иссякло. Будучи вне себя от ярости от столь сильного влияния Колиньи на ее сына, она приказала убить адмирала. Спустя три дня после свадьбы, 21 августа, убийца выстрелил в него, но только серьезно ранил. Теперь Екатерина отбросила все предосторожности и поспешно присоединилась к Гизам в надежде пошатнуть главенство гугенотов. Она убедила Карла IX, что гугеноты, возглавляемые Колиньи, замышляли его убийство и хотели захватить власть; играя на нервах короля, как музыкант на скрипке, она получила согласие короля на внезапное нападение на лидеров гугенотов.

Вскоре после полуночи 24 августа, в день святого Варфоломея, вооруженные воины ворвались в дома гугенотов. Герцог Гиз лично убил Колиньи, отомстив таким образом за убийство своего отца. Принц Генрих Наваррский пытался сохранить себе жизнь, обещая стать католиком. К рассвету весь город захлебнулся в истерических криках: «Убить! Убить!» Были безжалостно убиты даже женщины и дети, а их тела сброшены в Сену. Известный ученый Петрус Рамус был убит во время чтения молитвы, и его ученики несли его тело по улицам. Должники убивали своих кредиторов. Казалось, этот кошмар никогда не прекратится. Такова была Варфоломеевская ночь, когда более 300 гугенотов были убиты на улицах Парижа. Позже стало известно, что еще несколько тысяч было убито в провинциальных городах. Когда слухи достигли папы римского, он был настолько обрадован этим, что даровал гонцу 100 крон. Екатерина Медичи торжествующе смеялась, увидев Генриха Наваррского на первой в его жизни литургии. Карл IX же в буквальном смысле заболел от осознания вины за то, что нарушил обязанности короля. Он был мудрее своей матери и понимал, что кровавая ночь сильно уронила престиж Валуа.

Когда Карл умер в 1574 г., его сменил экзальтированный Генрих III. Новый король быстро стал ненавидим подданными за деньги и почести, изливающиеся на его миньонов — придворных фаворитов, не говоря уже о немыслимых балах и маскарадах, на которых (согласно скандальным записям французского историка) король «часто являлся одетым как женщина, с длинным жемчужным ожерельем». Болезненная экстравагантность Генриха была унаследована от матери. Однако это не относилось к его внезапным приступам религиозности, когда он начинал вести отшельнический образ жизни или ходил босой в раже покаяния. При этом короле — последнем из династии Валуа — католико-гугенотский конфликт достиг своего пика. Обе стороны видели в короле лишь лицемера, они отвергли его стремление к заключению мира и делали все, чтобы сломить верховную власть. Гугеноты, несмотря на огромные потери во время Варфоломеевской ночи и смерть многих лидеров, по-прежнему занимали основные города Западной Франции, например Ла-Рошель. Самые сильные их части располагались на юге в независимом Лангедоке. Радикально настроенные католики организовали в 1576 г. так называемую священную лигу и дали обет истребить еретиков и установить на французском троне господство католиков, таких как Генрих, герцог Гиз. Лидеры обоих движений развязывали восстания. Теория Кальвина была специально переписана так, чтобы показать, что тираны нарушили свой договор с людьми и их необходимо свергнуть. Иезуитские писатели согласились с мнением лиги, что король, который предал церковь, должен быть свергнут. Что касается лиги, то Генрих Гиз был превосходным предводителем, храбрым, энергичным, с боевым шрамом на щеке. Но и гугеноты могли гордиться своим претендентом на трон — принцем Генрихом Наваррским, который быстро забыл о своем обещании перейти в католичество, данном во время Варфоломеевской ночи. Это был легкий на подъем и очень энергичный король, обладающий одним бесценным качеством: он был единственным правителем Франции конца XVI в., который стремился сохранить свою страну так же, как самого себя.

Поворотной точкой французского кризиса стал рубеж 1588–1589 гг., начало войны трех Генрихов: Гиза, Валуа и Наваррского. Конфликт начался тогда, когда герцог Гиз предпринял отчаянную попытку занять трон.

Ему стоило быть более острожным, поскольку он опирался на деньги Филиппа II, который сам хотел стать королем Франции! (Третья жена Филиппа была из династии Валуа.) В 1588 г. испанский король приказал Гизу устроить бунт в Париже, чтобы отвлечь Генриха III от испанской армады, пока та атакует Англию. Гиз проник в Париж против воли Генриха. Он спровоцировал городские низы напасть на охрану короля, чтобы проникнуть в Лувр. Прежде чем он решился ворваться во дворец и убить короля, его потенциальная жертва уже успела покинуть город. Тем не менее он теперь мог влиять на короля. Он заставил сделать себя коннетаблем Франции и диктовал свою политику, собирая Генеральные штаты в Блуа в 1588 г. Единственным минусом было то, что покровитель герцога, король Филипп II, был с позором разбит англичанами и не мог больше поддерживать своего французского агента.