В дни так называемого sacco di Roma, то есть римского мешка в мае 1527 года, вилла была разграблена и частично разрушена ландскнехтами Карла V. Позднее комплекс получил наименование Вилла Мадама, так как одно время там проживала дочь императора Маргарита.

Когда не стало фра Джокондо, папа своим указом от 27 августа 1515 года назначил «главным хранителем древности» Рафаэля, в чьи обязанности входили сохранность памятников Античности, надзор за археологическими раскопками и учёт всего найденного на римской земле, включая и её недра. В составленном Бембо папском breve говорилось: «Приказываем каждому, независимо от занимаемой должности или звания, благородного или низкого происхождения, сообщать прежде всего главному хранителю древностей о найденном мраморе и любых предметах в камне на означенной нами территории. Если в течение трёх дней кто-либо не представит сведения о находках, на того будет наложен штраф от ста до трёхсот скудо золотом».

Первой проведённой им инспекцией была вилла императора Адриана в Тиволи под Римом, куда он отправился вместе с друзьями, о чём имеется упоминание в одном из писем Бембо. Кроме Кастильоне и Бембо в поездке приняли участие оказавшиеся в Риме два венецианских литератора Андреа Наваджеро и Агостино Беаццано. Следует отметить, что в свою первую инспекционную поездку он отправился не с археологами, а с литераторами и философами. Рафаэль подружился с венецианцами, так как Венеция не переставала его занимать, и для него было важно знать о последних новостях культуры и искусства лагунного города, где Тициан создавал свои творения, восторженные отзывы о которых доходили и до Рима.

— Наш друг Тициан наслышан о ваших работах, Рафаэль, — заявил Наваджеро во время поездки в Тиволи. — Должность главного живописца Венеции не позволяет ему пока посетить Рим и поближе познакомиться с вами.

Вскоре Рафаэль написал их двойной портрет (Рим, галерея Дория Памфили). Это был неофициальный портрет, за его написание он взялся из чисто дружеских побуждений, работа выполнена маслом на холсте. Поразительны резкий поворот головы Наваджеро с выделяющейся на тёмном фоне бычьей шеей и пристальный взгляд через плечо. Всё в нём говорит о натуре волевой и деятельной. Прямой противоположностью ему является его друг Беаццано с мягкими чертами лица и добрым взглядом. Работа отмечена благородной простотой исполнения, сдержанностью и тонкой психологической проникновенностью в суть двух учёных-филологов. И в дальнейшем при написании портретов друзей Рафаэль будет использовать холст и масло, что давало ему большую свободу для самовыражения.

Увлекшись новым назначением, Рафаэль принимал участие в некоторых раскопках, открыв для себя свой Рим, который являлся для него великим источником вдохновения, жизнеутверждения и любви. Наблюдавший однажды, с каким рвением Рафаэль руководил раскопками в термах Каракаллы и форума Траяна, один из ватиканских придворных, ставший личным секретарём папы, уже упоминавшийся Филипп Бероальдо разразился по такому поводу виршами — рифмоплётство в ту пору было повальным поветрием:

Неправ стихоплёт в сутане, и Рафаэлю многое оказалось тогда под силу. Он спас от варварского разрушения немало античных построек и элементов архитектурного декора, безжалостно уничтожаемых ради получения извести из мрамора. В известном письме папе Льву X, авторство которого подвергается сомнению, Рафаэль с болью пишет: «Рим, который теперь мы видим, при всей его обширности столь красивый и украшенный дворцами, церквями и прочими зданиями, весь целиком сложен на извести, добытой из античных мраморов… столько колонн испорчено, разбито пополам, столько архитравов и прекрасных фризов перебито на куски, что было бы преступно в наши дни это поддерживать. Поистине можно утверждать, что Ганнибал был куда милостивее других!» Осторожный Рафаэль остерёгся назвать имена этих «других» из ближнего папского окружения, которые строили себе дворцы и загородные виллы.

Форум и Колизей рассматривались ими как естественные каменоломни под рукой для дешёвой добычи мрамора, гранита, травертина, известняка. А сколько бесценных мраморных изваяний было превращено в известь! По всей вероятности, это послание — крик души — на нескольких страницах, в котором Льву X возносится хвала как мудрому ценителю прекрасного, было написано совместно с ловким льстецом и царедворцем Кастильоне. Да и сам стиль письма говорит об этом, а в одном из абзацев послания дважды промелькнуло местоимение «мы».

Производя инспекцию памятников Античности, Рафаэль составил топографическую карту Рима с нанесением на ней в перспективе зданий, арок, башен, колонн и других архитектурных элементов. До нас не дошли его рисунки восстановленных античных памятников, но сохранилось немало свидетельств современников. Вот что об этом писал видный учёный и папский нунций Челио Кальканьини своему другу философу Якобу Циглеру: «Как архитектор Рафаэль неутомим и неистощим в изобретении того, перед чем остановился бы величайший гений! Он досконально изучил Витрувия и способен на основании самых точных доказательств защищать его положения… Я скажу о том достойном удивления деле, которым он теперь занят и которое может показаться невероятным потомкам. Рафаэль восстанавливает на наших глазах древний Рим в его прежнем облике, во всей его античной красоте и в самых точных размерах, основывая свои работы на тщательных изысканиях, раскопках, измерениях фундаментов и снятых с руин планов; всё это подтверждается сведениями из Витрувия. Папа и весь Рим пришли в восторг, видя в Рафаэле ниспосланного небом божественного творца, способного вернуть Риму его былую красоту и величие».

Большую помощь в изучении истории и археологии Рима Рафаэлю оказал друг Томмазо Ингирами, обладавший энциклопедическими знаниями. С ним Рафаэль советовался по многим вопросам римской Античности. Но к величайшему сожалению, учёного вскоре не стало — он умер от грудной жабы в возрасте сорока шести лет. Имеются два его почти идентичных портрета кисти Рафаэля: один — во флорентийской галерее Питти, другой — в бостонском музее Гарднер, куда он попал от потомков учёного из Вольтерры, где в патрицианской семье родился Ингирами.

Но не забывал Рафаэль и о другом многотрудном деле — продолжении росписей в ватиканских станцах, хотя следует признать, что с каждым годом его интерес к ним убывал. Прошло семь лет с тех пор, как он впервые появился в Ватиканском дворце, где познал почёт и славу. Но в последнее время всё это перестало приносить ему удовлетворение, поскольку он заранее знал, что надлежит делать дальше, и помимо воли рука механически водила карандашом или углём по картону, превращаясь в руку ремесленника, и можно было смело большую часть работ поручать ученикам, хорошо усвоившим его манеру. В воображении Рафаэля рисовались другие образы, не связанные с ватиканскими станцами. Но папский двор ждал от него всё новых свершений, и приходилось волей-неволей возвращаться к наскучившей ему заданной теме.