Вернувшись на родину, Шеклтон снова без устали читает лекции – это его основной источник заработка. При этом, несмотря на нездоровье, он вынашивает планы нового путешествия, пытаясь заинтересовать правительство Канады в исследованиях арктических вод – увы, безуспешно. Затем рождается идея океанографической антарктической экспедиции, которая описала бы все острова, расположенные рядом с Южным континентом, и обследовала бы контуры самой Антарктиды. На этот проект удается найти средства и Шеклтон приобретает небольшую – 111 футов (33.8 м) – тюленебойную шхуну со вспомогательным двигателем и дает ей имя «Квест». Судно оснащают новейшими достижениями прогресса, включая радиопередатчик и гидроплан, и 24 сентября оно выходит из Плимута в направлении Кейптауна. С погодой экспедиции не везет, ее сопровождают сильные шторма и встречные ветры. У «Квеста» барахлит двигатель – в нем обнаруживаются конструктивные недостатки. В итоге Шеклтону приходится поменять маршрут и вместо Кейптауна идти в Рио-де-Жанейро. Там на ремонт судна – кроме двигателя пришлось чинить и поврежденную штормами стеньгу – уходит четыре недели. Становится понятно, что сезон потерян – времени на заход в Кейптаун не остается, в то время как там складированы необходимые для плавания в Антарктику припасы и оборудование. Перед отходом из Рио руководителю экспедиции нездоровится, но он списывает это на жару, не давая судовому доктору осмотреть себя. Из Бразилии Шеклтон решает идти на Южную Джорджию, тот самый остров с китобойной станцией Стромнесс, на который он некогда пришел на вельботе с острова Мордвинова. По пути туда Шеклтон переживает из-за срыва первоначального плана, он заметно подавлен.

4 января 1922 года «Квест» прибывает на Южную Джорджию, где руководитель экспедиции встречается со старыми друзьями. Вечером он возвращается на судно веселый и счастливый, делая в своем дневнике запись следующего содержания: «С наступлением сумерек я увидел одинокую поднимающуюся над заливом звезду, сверкающую, как драгоценный камень». Под утро, в 3 часа 30 минут, Шеклтон умер от коронарного тромбоза.

Для его товарищей это стало неожиданностью и тяжелым ударом. Руководство экспедицией, которую решено было продолжать, принял на себя старый соратник Шеклтона, Фрэнк Уайлд. Остается открытым вопрос с похоронами: по общему мнению, Шеклтон предпочел бы, чтобы его тело упокоилось на Южной Джорджии, но без согласия его вдовы сделать это, конечно, невозможно. Поэтому Шеклтон отправляется в последний путь – его тело бальзамируют и направляют в Великобританию. Однако когда везущий его пароход «Профессор Грувель» прибывает в Монтовидео (Уругвай), приходит известие от вдовы – она тоже считает, что Шеклтон хотел бы быть похороненным на Южной Джорджии. И тело возвращают на остров… В память о Шеклтоне его команда по завершении экспедиции сложила на вершине выдающего в море мыса огромный холм.