обычно называют долговременной потенциацией (ДВП, Long-term potentiation, LTP), а антихеббовскому обучению — долговременной депрессией (ДВД, Long-term depression, LTD).

Долговременная потенциация в живом организме открыта норвежским учёным Терье Лёмо в 1966 г. в ходе опытов на гиппокампе кроликов. Первая научная статья с описанием процесса ДВП опубликована[1611] Лёмо совместно с британским нейробиологом Тимоти Блиссом в 1973 г.

Хотя Лёмо и Блиссу и удалось обнаружить само явление долговременной потенциации, скудность экспериментальных данных не позволила им с уверенностью говорить о конкретных биохимических механизмах, лежащих в основе этого эффекта. Однако ряд важных предположений, подтвердившихся в будущем, они всё же сделали. Для того чтобы лучше понять их, давайте более подробно рассмотрим устройство синапса.

Как мы уже знаем, нервные клетки имеют обычно несколько отростков. Напомним, что разветвлённые тонкие отростки нейронов называются дендритами. Именно дендрит является «входом» нейрона, через который он получает электрические импульсы от других клеток. Если рассмотреть дендрит типичного нейрона под микроскопом, на нём можно заметить множество коротких отростков (обычно грибовидной формы), называемых «дендритными шипиками» [spines]. Тонкая ножка шипика называется «дендритной шейкой» [spine neck], а утолщение на конце шипика — «головкой» [spine head]. Вообще говоря, дендритные шипики не всегда имеют грибовидную форму. Специалисты по морфологии нейронов способны разглядеть, помимо грибовидных шипиков, также «протошипики», «тонкие шипики», «пеньковые шипики», «разветвлённые шипики» и даже загадочные «филоподии», но мы постараемся всё-таки избежать погружения в пучины знаний о дендритных шипиках. Достаточно отметить, что большая часть синапсов расположена именно на них.

Синаптическая щель разделяет участки мембран (оболочек) двух нейронов. При этом участок мембраны со стороны аксона называется пресинаптической мембраной, а со стороны дендрита — постсинаптической. Синапсы разделяют на электрические и химические. Электрические синапсы характеризуются очень узким просветом между пресинаптической и постсинаптической мембранами (менее 4 нм) и наличием специальных каналов, пересекающих обе мембраны. Через эти каналы клетки могут обмениваться ионами и небольшими молекулами. Электрические синапсы способны очень быстро передавать сигнал, но не способны усиливать его. Электрические синапсы обычно двунаправленны, то есть нервный импульс может проходить по ним в обоих направлениях. Но нас больше интересуют более сложные, химические синапсы. Зазор между пресинаптической и постсинаптической мембранами в них может составлять порядка 20–40 нм. Постсинаптическая мембрана химического синапса оснащена набором рецепторов — белковых структур, реагирующих на присоединение к ним молекул определённого химического вещества и вызывающих в результате этого некоторые изменения внутри клетки. Самый распространённый способ вызвать эти изменения используют так называемые ионотропные рецепторы, открывающие в ответ на присоединение к ним определённой молекулы ионный канал, что приводит к возникновению перетока ионов сквозь постсинаптическую мембрану.

Мы не будем углубляться в разновидности рецепторов (их десятки) и детали их работы (они весьма поучительны и разнообразны) и отметим лишь, что в соответствии с доминирующими в наши дни представлениями наиболее важную роль в ДВП играют так называемые NMDA-рецепторы (ионотропные рецепторы глутамата, связывающие N-метил-D-аспартат). Это довольно интересные молекулярные машины, в основе работы которых лежит несколько занятных химических механизмов. В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом магния или цинка. Они покидают просвет канала при деполяризации постсинаптической мембраны. Для того чтобы ионный канал начал функционировать, две молекулы глутамата (глутаминовой кислоты, также называемой 2-аминопентандиовой кислотой) из синаптической щели должны соединиться со специальным участком рецептора (так называемым участком (сайтом) связывания глутамата [glutamate binding site]), а две молекулы глицина, или D-серина, должны соединиться с участком связывания глицина. В открытом состоянии канал, при наличии соответствующей разницы потенциалов, допускает приток положительно заряженных ионов натрия (а также, в небольших количествах, кальция) в клетку и отток из неё положительно заряженных ионов калия.

Во времена исследований Лёмо и Блисса NMDA-рецепторы были известны науке лишь в роли теоретической концепции. Гипотезу об их существовании выдвинули в 1960 г. нейробиологи Джеффри Уоткинс и Дэвид Кёртис. Сам Уоткинс называл эти времена «тёмными веками» [dark ages] в исследовании роли глутамата в мозге. Тогда лишь немногие учёные всерьёз относились к гипотезе о том, что эта аминокислота может выполнять роль химического посредника в передаче нервных импульсов (так называемого нейротрансмиттера). Вполне вероятно, что Лёмо и Блисс в те годы могли не знать о существовании такой гипотезы. Рассуждая о механизмах, стоящих в основе увеличения пропускной способности синаптических связей, они сделали предположение, что в её основе могут лежать следующие механизмы.

1. Окончание аксона часто распадается на тонкие веточки, называемые телодендриями, которые заканчиваются специализированными нервными окончаниями, называемыми терминалями. Увеличение количества терминалей, через которые распространяется импульс, Лёмо и Блисс рассматривали в качестве первой возможности для увеличения пропускной способности нервного пути в процессе ДВП.

2. Увеличение количества нейротрансмиттера, поступающего в соответствующие синаптические щели. Лёмо и Блисс при этом не строили никаких гипотез в отношении того, о каком именно нейротрансмиттере идёт речь.

3. Увеличение чувствительности постсинаптической мембраны.

4. Увеличение проводимости дендритных шеек. Саму идею о том, что изменение проводимости дендритных шеек лежит в основе изменения синаптических весов, высказали[1612] за два года до Лёмо и Блисса Уилфред Ролл и Джон Ринцель. Сегодня их имена увековечены в названиях ряда моделей биологического нейрона, таких как модель Ролла (другое название кабельной теории дендритов), модель Фитцхью — Ринцеля (FitzHugh—Rinzel, FH-R) (усовершенствованная версия модели Фитцхью — Нагумо)[1613], а также модель Пинского — Ринцеля (нелинейная двухкомпартментная модель пирамидальных клеток CA3)[1614].

Лёмо и Блисс писали, что у них нет доказательств, позволяющих предпочесть один из четырёх описанных выше механизмов. Интересно, что современные научные данные свидетельствуют в пользу того, что задействованы все четыре. Первый связан с прорастанием новых дендритных шипиков, что приводит к росту числа синаптических контактов[1615], [1616]. Второй — с увеличением числа везикул (крошечных внеклеточных пузырьков), содержащих нейротрансмиттеры, и вероятности их высвобождения в синаптическую щель[1617]. Третий связан с увеличением количества рецепторов на постсинаптической мембране, а также ростом их активности[1618], [1619]. Причём речь не только о NMDA-рецепторах, но и о других рецепторах глутамата, таких как ионотропные АМРА-рецепторы (рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты)[1620] и метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR)[1621]. Последние, в отличие от «быстродействующих» ионотропных рецепторов, обеспечивают медленную реакцию на опосредованные глутаматом (глутаматергические) сигналы. Они активируют внутриклеточные сигнальные реакции, ведущие к модификации других белков, например тех же ионных каналов. Четвёртый механизм связан с изменением морфологии дендритных шеек[1622].

Ажиотаж, вызванный открытием синаптической пластичности в гиппокампе, вызвал настоящую лавину исследований. Дуглас и Годдард в 1975 г. показали[1623], что быстро повторяющиеся импульсы были более эффективными в вызове (индукции) ДВП, чем одиночное длинное (так называемое