тетаническое) возбуждение. Это было важной вехой в истории изучения синаптической пластичности не только потому, что повторяющиеся короткие импульсы стали популярным способом для вызова ДВП, но также и потому, что была продемонстрирована важность повторных и постоянных периодов стимуляции для индукции ДВП, что вполне подтверждало догадки Хебба и других пионеров нейрофизиологии. Дуглас и Годдард также ввели сам термин ДВП (LTP), отталкиваясь от предложения Пера Андерсена. Множество экспериментальных и теоретических исследований, вызванных к жизни новыми открытиями, было направлено на то, чтобы проверить различные аспекты постулата Хебба и выявить конкретные механизмы, лежащие в основе синаптической пластичности. Активные споры велись по поводу того, лежат ли в её основе пре- или постсинаптические изменения или же синапсы могут изменяться разными способами.

Следующий важный шаг в расширении знаний о синаптической пластичности сделал Брюс Макнафтон, будущий научный руководитель будущего нобелевского лауреата Эдварда Мозера, подарившего нам знание о «нейронах решётки» (системе клеток в мозге, которая позволяет ориентироваться в пространстве). Макнафтон показал, что в случае одновременной тетанической стимуляции двух нервных путей может происходить ДВП, которая не происходит при их неодновременной стимуляции аналогичными импульсами («нервный путь», или «проводящий путь» [neural pathway], — цепочка нейронов, обеспечивающая проведение одинаковых нервных импульсов в определённом направлении). Данный эффект обусловлен совместным действием нервных путей[1624]. Это стало важным подтверждением идеи Хебба о клеточных ансамблях, в которых возбуждение одного нейрона приводит в возбуждение весь ансамбль и благодаря которым компоненты воспоминания могут усиливать друг друга и даже укреплять другие связанные воспоминания. Макнафтон и его соавторы были также, вероятно, первыми, кто экспериментально исследовал важность нахождения постсинаптического и пресинаптического импульсов в близком временном интервале.

Примерно в это же время Гэри Линч и его коллеги обнаружили явление ДВД в гиппокампе: в то время как тетаническая стимуляция вызывала ДВП активированного нервного пути, неактивированный нервный путь подвергался ДВД (гетеросинаптическая ДВД)[1625]. Кроме того, они обнаружили, что ДВД постепенно происходит и в самом активированном нервном пути, если он редко подвергается активации (гомосинаптическая ДВД)[1626]. В психологическом плане это явление можно рассматривать как нейронный механизм постепенного угасания воспоминаний[1627].

В 1982 г. в работе[1628] Масао Ито и его коллег было показано существование гетеросинаптической ДВД параллельных волокон в мозжечке, вызываемой их одновременной активацией. Некоторые исследователи в наши дни считают, что параллельные волокна передают в обратном направлении сигналы для коррекции эффективности синапсов. Не забудьте упомянуть эту работу, когда будете троллить знакомого нейрофизиолога вопросом о наличии в мозге механизма для обратного распространения ошибки. К слову сказать, мозжечок является очень важной частью нервной системы. Хотя он занимает у человека всего около 10% объёма головного мозга, на долю этого отдела приходится около 80% его нейронов![1629] В соответствии с современными научными представлениями в хитросплетениях связей нервных клеток мозжечка закодированы модели всего, с чем на протяжении жизни сталкивается двигательная система организма[1630], [1631].

В 1983 г. Освальд Стюарт и Уильям Леви исследовали[1632] влияние на синаптическую пластичность относительной синхронизации в пределах нескольких миллисекунд потенциалов пре- и постсинаптического действия. Для этого они взяли два нервных пути, оканчивающихся в одном постсинаптическом нейроне, — «слабый» и «сильный», то есть с меньшей эффективностью и с большей, — и вызывали в них стимулы, варьируя время вызова импульса. Хотя им и удалось обнаружить в опытах существенную асимметрию: активация слабого нервного пути раньше сильного вызывала ДВП в слабом нервном пути, в то время как активация сильного нервного пути раньше слабого вызывала ДВД в слабом нервном пути, но авторы, как и многие другие исследователи в 1980-е гг., не усмотрели в этом явлении системы.

В 1990 г. немецкий исследователь Вольф Зингер и его коллеги сообщили[1633], что наступление ДВП или ДВД обусловлено гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптического нейрона (напомним, что гиперполяризация — это смещение мембранного потенциала относительно потенциала покоя в более отрицательную сторону, а деполяризация — в положительную). ДВП происходит, если после стимуляции мембранный потенциал постсинаптического нейрона не достигает определённого порога («критический уровень деполяризации»), а ДВП происходит, если данный порог достигается, ввиду чего происходит последующая гиперполяризация.

Рис. 115. Зависимость мембранного потенциала от времени, прошедшего после стимуляции

Это исследование привлекло внимание к более пристальному изучению постсинаптического нейрона, поскольку именно его мембранный потенциал является ключевым для ДВП или ДВД, которые необязательно зависят от поступления сигнала через входящий синапс[1634]. Четырьмя годами спустя Доминик Дебанн и его коллеги сделали[1635] ещё один шаг вперёд: они вначале направляли деполяризующие импульсы тока непосредственно в постсинаптический нейрон, меняя его мембранный потенциал, а потом стимулировали нервный путь. Их исследования показали, что при небольшой разнице по времени между искусственной деполяризацией и входными импульсами происходит ДВП, а при большой — ДВД. Это добавило к исследованию Зингера тот факт, что именно уровень деполяризации и гиперполяризации, вызванный каким-либо образом (даже искусственно), и определяет направление синаптической пластичности.

Наконец, в 1991 г. Роберто Малиноу провёл завершающее исследование. Он смог в тонком срезе гиппокампа выделить четыре пары пирамидальных нейронов CA3 и CA1, каждая из которых была связана через единственный синапс. Затем он, одновременно вызывая серии импульсов в пре- и постсинаптическом нейронах, получил ДВП в этих соединениях[1636]. Эта работа стала первой (спустя более сорока лет после выхода в свет ключевой работы Хебба!) прямой демонстрацией того, что синаптические связи между двумя нейронами могут изменяться, ведь здесь удалось полностью исключить влияние на ход эксперимента сторонних воздействий.

В наши дни продолжается активное изучение биологических механизмов, лежащих в основе ДВП и ДВД. В частности, учёные вырабатывают подходы, позволяющие рассчитывать эффективность каждого отдельно взятого синапса на основе данных микроскопии[1637], [1638], [1639].

Важной вехой в истории изучения механизмов ДВП и ДВД стало выступление Генри Маркрама на ежегодном собрании Общества нейронаук (Society for Neuroscience) в 1995 г. В ходе этого выступления Маркрам рассказал научной общественности о первом экспериментальном исследовании[1640], показавшем, что ДВП и ДВД зависят от разницы во времени возникновения одиночных импульсов, испускаемых пре- и постсинаптическими нейронами в моносинаптических связях между парами нейронов неокортекса. Водораздел, задаваемый относительной синхронизацией отдельных импульсов на временно́м масштабе в несколько десятков миллисекунд, определял направление (потенциация или депрессия) и степень изменения эффективности синаптической связи. Именно это выступление Маркрама (ныне директора Blue Brain Project и основателя Human Brain Project) стало моментом окончательного оформления STDP в качестве модели синаптической пластичности биологических нейронов и одновременно как