Вскоре арианство затухло на Востоке, за исключением Абиссинии; но ереси V века оказались более живучими. В начале века Несторий, урожденный сириец, патриарх Константинопольский, обнародовал доктрину, которая выводила на первое место человеческую природу Христа. Богословы антиохийской школы издавна склонялись в эту сторону, и Несторий нашел много единомышленников в Северной Сирии. Его учение осудили как еретическое на Вселенском соборе в Эфесе 431 года, после чего откололось множество сирийских общин. Несториане, объявленные в империи вне закона, обосновались в месопотамских владениях персидского царя. Вскоре они со всеми своими силами взялись за миссионерский труд на более далеком Востоке: в Индии, Туркестане и даже в Китае; но в VI и VII веках у них еще оставались церкви в Сирии и Египте, которые в основном посещали купцы, что вели торговлю с дальними восточными странами.

Полемика о несторианстве породила другую, еще более ожесточенную. Александрийские богословы, окрыленные двойной победой — над антиохийскими учениями и патриархом Константинопольским, сами вышли за границы православия, но в противоположном направлении. Они выдвинули доктрину, по-видимому отрицавшую человечность Христа. Эту ересь иногда называют евтихианством по имени Евтихия, одного малоизвестного священника, впервые предложившего эту идею. Но больше она известна под именем монофизитства. В 451 году ее осудил IV Вселенский собор, состоявшийся в Халкидоне; и монофизиты в негодовании откололись от общего тела Христовой Церкви и увели за собой большинство христиан Египта и несколько сирийских общин. Армянская церковь, чьи делегаты опоздали на дебаты в Халкидон, отказались принимать постановления собора и встали на сторону монофизитов. Позднее императоры неустанно искали какую-то примирительную формулу, которая навела бы мост между расколотыми фракциями и при поддержке Вселенского собора могла бы быть принята в качестве уточненного догмата истинной веры. Но против них играло два фактора. Еретики не особенно стремились вернуться в паству, разве что на собственных и неприемлемых условиях; да и отношение Рима и западной церкви упорно противилось компромиссу. Папа Лев I, исходя из того взгляда, что определять Символ веры должен наместник святого Петра, а не Вселенский собор, и не имея терпения, чтобы вникать в диалектические тонкости, которых он не понимал, выступил с окончательным постановлением о том, какая точка зрения по данному вопросу должна считаться верной. Это постановление, оставшееся в истории как Томос к Флавиану, хотя и игнорировало тонкости спора, было принято собравшимися в Халкидоне сановниками церкви в качестве основы для обсуждения, и использованные в Томосе формулировки вошли в решения собора. Постулаты папы Льва была прямыми и четкими, как бревно, и не допускали ни превратного толкования, ни модификации. Любой компромисс с целью задобрить еретиков означал отход от них и вследствие этого схизму, раскол с Римом. Этого не мог позволить себе ни один император, который имел интересы и планы в Италии и на Западе. Попав в тиски подобной дилеммы, императорское правительство так и не сумело разработать последовательного курса. Оно колебалось между преследованием и задабриванием еретиков, по мере того как возрастали их силы в провинциях Востока при поддержке возрождающегося национализма местных жителей.

Кроме монофизитов и несториан, в восточных провинциях сложилась и еще одна община, которая постоянно сопротивлялась императорскому правительству, а именно иудейская. Значительная доля евреев жила во всех крупнейших городах Востока. Они были в какой-то степени поражены в гражданских правах; порой возникали погромы, жертвами которых становились и они сами, и их имущество. В отместку они не упускали ни единой возможности причинить вред христианам. Их финансовые ресурсы и широкие связи превращали их в потенциальную угрозу для властей.

В течение VI века ситуация усугубилась. Войны Юстиниана на Западе были долгими и дорогостоящими. Они наносили ущерб его религиозной политике и приводили к повышению налогов, притом что не создавали для его восточных подданных возможностей компенсировать потери. Больше всего пострадала Сирия; ибо, помимо налогового бремени, она подверглась ряду жестоких набегов персидских армий и серии разрушительных землетрясений. Процветали только еретики. Иаков Барадей из Эдессы организовал сирийских монофизитов в грозную силу при поддержке сочувствовавшей им императрицы Феодоры. С тех пор их церковь стала называться сиро-яковитской. В число египетских монофизитов, получивших имя коптов, вошло почти все коренное население страны. Несториане, безопасно окопавшиеся за персидской границей и быстро расширявшиеся на Восток, упрочили свои позиции в пределах империи. За исключением палестинских городов, православные оказались в меньшинстве. Их презрительно называли мелькитами, приспешниками императора, и не без причины, ибо само их существование зависело от власти и авторитета императорской администрации.

В 602 году императорский трон захватил центурион Фока. Он правил топорно и некомпетентно; и пока в Константинополе водворилось царство террора, в провинциях разгорались мятежи и гражданские войны между городскими фракциями и между соперничающими религиозными сектами. В Антиохии сиро-яковитские и несторианские патриархи открыто провели совместный собор для обсуждения общих действий против православных. В наказание Фока прислал армию, которая перебила огромное число еретиков при охотной помощи евреев. Два года спустя восстали и сами евреи и замучили до смерти православного патриарха города.

В 610 году Фоку сместил молодой аристократ армянского происхождения — Ираклий, сын экзарха Африки. В том же году персидский царь Хосров II закончил подготовку к вторжению и расчленил империю. Персидская война продолжалась девятнадцать лет. Двенадцать лет империя оборонялась, пока одна персидская армия оккупировала Анатолию, а другая завоевывала Сирию. Антиохия пала в 611 году, Дамаск — в 613-м. Весной 614 года персидский военачальник Шахрвараз вошел в Палестину, опустошая страну и сжигая церкви на своем пути. Он пощадил только храм Рождества в Вифлееме из-за мозаики на его дверях с изображением волхвов с Востока в персидских нарядах. 15 апреля он осадил Иерусалим. Патриарх Захария был готов открыть ворота города, чтобы избежать кровопролития; но жители-христиане отказались покорно сдаться. 5 мая с помощью находившихся в городе евреев персы сумели ворваться за его стены. Последовали зверства, леденящие кровь. В отсветах полыхавших домов и церквей христиан резали всех без разбору, многих перебили персы, но еще больше — евреи. По некоторым сведениям, погибло шестьдесят тысяч человек, а тридцать пять тысяч были проданы в рабство. Священные реликвии города — Крест Господень и орудия Страстей Христовых — удалось спрятать, но их нашли и вместе с патриархом отправили на Восток в дар царице Персии, христианке — несторианке Марьям. Опустошение в городе и его окрестностях было таково, что и по сей день страна полностью от него не оправилась.

Три года спустя персы вторглись в Египет и в течение года полностью им овладели. Между тем на севере их полчища достигли Босфора.

Падение Иерусалима стало для христиан чудовищным потрясением. Роль, которую сыграли в этом евреи, они не могли ни забыть, ни простить, и война с персами приобрела характер священной. Когда в 622 году Ираклий в конце концов смог начать наступление, он торжественно принес обет Богу за себя и свою армию и отправился воевать как христианский воин с силами тьмы. Для последующих поколений он стал первым из крестоносцев. Вильгельм Тирский включает в свою историю Крестовых походов, написанную пять веков спустя, рассказ о персидской войне, а старый французский перевод этой книги был известен под названием Livre d’Eracles, «Жизнеописание Ираклия».