Когда султан Мехмед послал армию против Карамана в 1471 году, Пир Ахмед бежал к Узун Хасану, но туркоманские союзники Пир Ахмеда не смогли защитить от османов перевалы в горах Тавра, а османский флот занял подчиненный Караманидам анклав вокруг порта Аланья в юго-западной части Малой Азии. На следующий год османы захватили крепости Караманидов к востоку от Силифке, расположенного на южном побережье Малой Азии, но на западе их собственный порт Анталья, по свидетельству Малипьеро, «величайший и известнейший морской порт в Азии», был в отместку сожжен венецианским флотом, новым союзником Узун Хасана. Османский порт Измир на западном побережье Малой Азии был также сожжен венецианским флотом, они же спалили Гелиболу в результате дерзкого нападения, разрушившего укрепления на Дарданеллах, так недавно возведенные Мехмедом для защиты Стамбула.

В июле 1472 года Узун Хасан вновь объявил о своем намерении помочь защитить то, что осталось от Карамана, от османов, утверждая, что Мехмед отвел войска и передал контроль над Трапезундом. Как и двор Тамерлана, двор Узун Хасана предоставлял убежище лишенным права владения малоазийским принцам, которые надеялись отвоевать свои бывшие территории под присмотром могущественного покровителя: в это время одним из них был караманский Пир Ахмед, а вторым — племянник Узун Хасана, сын смещенного правителя Синопа, расположенного на северном побережье Малой Азии. До того как покинуть Стамбул, Мехмед узнал, что армия под командованием другого племянника Узун Хасана Юсуфа Мирзы подходит к бывшей османской столице Бурсе, по пути заняв значительные территории в Малой Азии. Превосходящие силы османов заставили их отступить, Юсуф Мирза был схвачен, а бывший с ним Пир Ахмед бежал.

Вторжение Узун Хасана за реку Евфрат, в северные земли мамлюков, в конце 1472 года помогли на короткое время объединиться мамлюкам и османам против него. Возможно, непосредственная причина этого похода была связана с конфликтом, возникшем из-за того, должен ли паланкин мамлюков из Каира или паланкин Узун Хасана (как обладателя бывшей ставки халифата, Багдада) главенствовать на церемонии, связанной с ежегодным паломничеством в Мекку. В результате этого похода Узун Хасан на время получил контроль над перевалами в горах Тавра, ведущими к Средиземному морю, где действовали его венецианские союзники. Агрессивный настрой Узун Хасана давал султану Мехмеду серьезные основания опасаться договора Венции и Аккоюнлу, но, возможно, его предложение Венеции и Венгрии прислать послов в Стамбул для обсуждения мира было лишь уловкой, чтобы изолировать Узун Хасана от его европейских союзников.

Вторжение Узун Хасана в мамлюкскую Сирию в 1472 году привело султана Мехмеда к мысли, что пришло время начать полномасштабную кампанию против правителя Аккоюнлу. 4 августа 1473 года две армии встретились на реке Евфрат, к востоку от Эрзинджана в ничего не решившем сражении, которое стоило османам больших потерь. Неделю спустя, 11 августа, они снова встретились у Башкенда, расположенного в горах на севере; Узун Хасан бежал при появлении османской армии, хорошо вооруженной, в отличие от его собственной, пушками и мушкетами, а его силы были разбиты. Четверть века знакомство османов с оружием эры пороха давало им преимущество над восточными врагами.

Узун Хасан потерял лишь небольшую территорию после своего поражения, а султан Мехмед не развил своей победы. Для османов упорное сопротивление врагов, противостоявших распространению их власти в этом направлении, усложнялось проблемами передвижения при проведении военных операций в суровых районах на восточных границах. Видя, как непросто удержать свои завоевания там, османские военачальники часто отводили войска к более легко обороняемым границам. Поражение Узун Хасана от рук правителя, который, как и он сам, заявлял о божественном покровительстве, оказало серьезное влияние на подрыв его престижа и притязаний, а слава Мехмеда соответственно выросла. Как было заведено, после победы были разосланы письма, извещавшие о его успехе принцев исламского мира. Будучи оружием в пропагандистской войне, эти письма присваивали Мехмеду эпитеты, ранее применявшиеся для Узун Хасана, когда казалось, что его могущество растет. Внутреннее восстание стало прямым следствием поражения Узун Хасана.

Исчезновение Узун Хасана со сцены дало османам возможность присоединить вечно мешающее государство Караман раз и навсегда, и в 1474 году военачальник Гедик («Строитель крепостей») Ахмед-паша был послан с армией завоевать центральные области государства Караманидов, расположенные в горах Тавр, и взять крепость, захваченную Караманидами при содействии их крестоносных союзников. Османская административная политика стремилась понизить племенных вождей до статуса провинциальных всадников и побудить их сторонников селиться в селах и городах, но племенное население Карамана, особенно туркоманы Тургулду и Варсак, неохотно подчинялись новому порядку. Непокорные, они держались в горных неприступных районах и даже в начале следующего столетия избегали османских инспекторов, присылавшихся, когда местная обстановка позволяла оценить облагаемые налогом богатства новой провинции.

Султан Мехмед придавал наибольшее значение развитию своего флота. С самого начала своего существования османы и другие малоазийские эмираты использовали моря как линию обороны. Впервые османы построили верфи, когда завладели побережьем Мраморного моря в середине XIV века; после того как они переправились во Фракию, необходимость защиты от венецианцев придала морской теме дополнительную безотлагательность. К большой верфи в Гелиболу в 90-е годы XIV века были добавлены верфи в эмиратах малоазийского побережья Эгейского моря, после того как они были захвачены османами. Но хотя османский флот постепенно стал брать верх над венецианским и генуэзским флотами в прибрежных водах и мог осуществлять наступательные военные экспедиции на большие расстояния, он не мог соперничать с военными кораблями этих двух торговых держав в ближнем бою в открытом море. После взятия Константинополя султан Мехмед построил большую верфь в Золотом Роге, использовав флот построенных на ней военных кораблей для того, чтобы установить контроль над бассейном Черного моря, а также перенести свои честолюбивые замыслы еще дальше, за Средиземное море. Новый, устанавливавшийся баланс сил требовал гибкости, и Мехмед вынужден был столкнуться с проблемой защиты османского могущества на как никогда обширных территориях, как на суше, так и на море.

В 1475 году армада под командованием Гедика Ахмед-паши, бывшего тогда великим визирем, отправилась в Крым и заняла Кафу и другие генуэзские владения, а также венецианский порт в Тане. После установления своего присутствия в Крыму небольшой османский флот отплыл в северо-восточную часть Черного моря и захватил крепость Куба, на выходе в Азовское море, и Анапу на побережье к востоку от Крыма, у их латинских властителей. Южная часть Крымского полуострова стала османской провинцией, которая, вероятно, включала Тану (ныне Азов), Кубу и Анапу. В 1478 году, по окончании двенадцатилетней борьбы за престолонаследие между сыновьями хана Хаджи Гирея, оставшиеся крымские земли приняли османское господство с Менгли Гиреем в качестве хана.

Присоединение территории Османской империей нередко было вызвано внутренней борьбой между претендентами на трон вассального государства, как это случилось, когда соперничество между наследниками властителя Карамана Ибрагим-бея после его смерти в 1464 году ускорило прямое османское вторжение и приблизило конец независимости Караманидов; разногласия в независимых еще на тот момент государствах также характеризовали османов как самую могущественную державу в регионе, способную вмешиваться и навязывать вассальную зависимость.