После многочисленных полётов на воздушных шарах он увлёкся проектированием управляемых воздушных шаров или дирижаблей, которые могли самостоятельно передвигаться по воздуху.

С 1898 по 1905 г. Сантос-Дюмон построил и совершил полёты на 11 дирижаблях. Некоторые из них были оснащены двигателем, другие приводились в движение педалями. Регулирование воздушного движения возникло несколько десятилетий спустя, а тогда Сантос-Дюмон летал над парижскими бульварами на уровне крыш домов в одном из своих дирижаблей, иногда приземляясь перед фешенебельным кафе, чтобы позавтракать.

Для гонок на Немецкий приз в 1901 г. Сантос-Дюмон построил большой дирижабль. Во время одного из подъёмов началась утечка водорода, произошёл взрыв. Сантос-Дюмон остался жив, повиснув в гондоле.

Сантос-Дюмон всё-таки выиграл Немецкий приз. Претендент на победу должен был на средней скорости не менее 22 км/ч пройти расстояние 11 км от парка Сен-Клод до Эйфелевой башни и обратно менее чем за 30 минут.

19 октября 1901 г. после нескольких попыток Сантос-Дюмон достиг поставленной цели на дирижабле «Сантос-Дюмон № 6». Оргкомитет вручил Сантос-Дюмону приз и денежную премию в размере 100000 франков. Сантос-Дюмон пожертвовал половину призовых денег беднякам Парижа. Вторая половина досталась его работникам в качестве премии.

Достижения в воздухоплавании сделали Сантос-Дюмона знаменитым во всём мире. В 1904 г. он был приглашён в Белый дом на встречу с президентом США Теодором Рузвельтом. Сантос-Дюмон стал очень популярен. Парижане дали ему прозвище Малыш Сантос. Модники копировали различные элементы стиля его одежды, от цветных рубашек до панамы.

Хотя Сантос-Дюмон продолжал работать над дирижаблями, его интерес вскоре переключился на аппараты тяжелее воздуха. К 1905 г. он завершил работу над своим первым самолётом, а также вертолётом. 23 октября 1906 г. Сантос-Дюмон совершил полёт на самолёте, преодолев расстояние 60 м на высоте 2–3 м. Этот случай был задокументирован Французским аэроклубом как первый полёт на аппарате тяжелее воздуха с двигателем и несъёмным шасси. Сантос-Дюмон получил приз Аршдекона, учреждённый французом Эрнестом Аршдеконом в июле 1906 г., который должен был быть вручён первому лётчику, пролетевшему более 25 м только с помощью собственного двигателя.

12 ноября 1906 г. Сантос-Дюмон пролетел 220 м менее чем за 22 секунды.

Сантос-Дюмон значительно усовершенствовал технологию строительства самолётов.

Последним проектом Сантос-Дюмона был моноплан «Демуазель». Этот самолёт использовался в качестве собственного транспортного средства Сантос-Дюмона, и он охотно разрешал другим копировать его проект. Фюзеляж состоял из специально укреплённого бамбукового лонжерона, а пилот сидел низко между главными колёсами трёхколёсного шасси. «Демуазель» управлялся в полёте приспособлением на хвосте, которое функционировало и как элеватор, и как руль, и как механизм для перекоса крыла.

Высокоплан «Демуазель» имел размах крыла чуть более 5 м и длину 8 м. Его вес был немногим более 110 кг вместе с пилотом. Место пилота находилось ниже соединения крыла с фюзеляжем, немного сзади колёс. Управлялась машина штурвалом. Тросы, поддерживающие крыло, были сделаны из струн фортепьяно. Но мощность двигателя по-прежнему была недостаточна. Сантос-Дюмон постоянно работал над улучшением «Демуазель»: сделал треугольный укороченный фюзеляж из бамбука; двигатель установил перед крылом, увеличил размах крыла.

«Демуазель» был построен всего за пятнадцать дней. Самолёт показывал выдающиеся результаты для своего времени, легко пролетая 200 м со скоростью 100 км/ч. «Демуазель» стал последним самолётом Сантос-Дюмона. Он совершал на нём полёты в 1909 г. в Париже и его окрестностях. 13 сентября 1909 г. «Демуазель» совершил первый международный полёт дальностью 8 км из Сан-Сира в Бук с возвращением на следующий день.

«Демуазель», оснащённый двухцилиндровым двигателем, приобрёл большую популярность. Будущий французский ас Первой мировой войны Ролан Гаррос совершил полёт на нём над парком Бельмонт в Нью-Йорке в 1910 г.

Журнал «Популярная механика» опубликовал чертежи «Демуазель», подтвердив, что самолёт Сантос-Дюмона лучше других построенных к этому времени. Сантос-Дюмон передал чертежи «Демуазель» для свободного использования, полагая, что авиация станет главным направлением прогресса человечества. Автопромышленник Клеман Баярд построил несколько аппаратов «Демуазель», которые были проданы за 50000 франков.

Вполне естественно, что возникли споры о том, кому принадлежит приоритет в развитии воздухоплавания: братьям Райт или Сантос-Дюмону? Эти споры явились результатом их различного подхода к демонстрации и опубликованию результатов своих опытов. Сантос-Дюмон совершал свои полёты публично, часто приглашал на них учёных и инженеров. Братья Райт, напротив, были обеспокоены защитой своих секретов, они считали свои разработки коммерческой тайной и патентовали их, поэтому совершали свои первые полёты в отдалённых местах, без присутствия свидетелей.

Братья Райт и Сантос-Дюмон имели кардинально различные взгляды на военное использование самолётов. Братья Райт создавали свой аппарат изначально для военного использования в армии США (предполагалось, что для разведки), Сантос-Дюмон в поздние годы жизни был активным противником военного применения авиации.

Последний полёт Сантос-Дюмон в качестве пилота совершил на «Демуазель» 4 января 1910 г. Полёт завершился авиакатастрофой, однако её причины так никогда и не были установлены.

Сантос-Дюмон серьёзно заболел несколько месяцев спустя. Ему был поставлен диагноз «рассеянный склероз». В 1911 г. он переехал из Парижа в деревню Бенервиль, где стал заниматься астрономией. Местные жители, не знавшие о его известности и достижениях, обратили внимание на телескоп немецкого производства и необычный акцент, приняли его за немецкого шпиона, отслеживающего перемещения французского военного флота. Сантос-Дюмона арестовали. Получив сильный стресс, усугублённый его болезнью, он сжёг все свои бумаги, чертежи и заметки. В результате немногие из технических документов Сантос-Дюмона сохранились до сегодняшнего дня.

В 1928 г. Сантос-Дюмон вернулся в Бразилию. Он приобрёл маленький участок на холме в городе Петрополис, около Рио-де-Жанейро, построил небольшой дом, который со временем заполнился различными механизмами, написал несколько книг.

Альберто Сантос-Дюмон совершил самоубийство, повесившись 23 июля 1932 г. Похоронен он на кладбище Сан-Джоао-Батиста в Рио-де-Жанейро.

Сантос-Дюмону установлены памятники в 18 странах мира; его именем назван кратер на Луне, аэропорт в Рио-де-Жанейро, улицы, проспекты, площади, школы. 26 университетов Франции и Бразилии объединены в сеть его имени, в честь авиатора назван город Сантус-Думонт. Медаль Сантос-Дюмона вручается командованием ВВС Бразилии за достижения в авиации. Самолёт президента Бразилии называется «Альберто Сантос-Дюмон».