Филиппины, ставшие опорой испанского владычества в Азии, стали местом, куда сходились сразу три потока товаров: из Китая, Юго-Восточной Азии и Индии. Основными товарами были шёлк-сырец и шёлковые изделия, фарфор, ювелирные изделия, лаки, мебель, ширмы, пряности, ароматические вещества, слоновая кость, драгоценные камни. В обмен испанцы доставляли из своих американских владений шерстяные ткани, кошениль, вино, растительное масло, какао и серебро, которое являлось главным товаром в испанской торговле.

Обычно галеоны, покидавшие Акапулько (16°51’ с.ш., 99°55' з.д.), следовали на юго-запад, примерно до 12° с.ш. и далее на запад, пока не достигали пролива Сан-Бернардино (12°32’ с.ш., 124°10' в.д.), где входили во внутренние филиппинские воды. После этого они направлялись далее к Маниле (14° 35' с.ш., 121° в.д.).

В обратный путь галеоны выходили в апреле—июне, чтобы захватить попутные пассаты, и брали курс на север, в сторону Японии. Достигнув 10—15° с.ш., они поворачивали на запад. Видимо, этим и объясняется причина того, что испанцы так и не открыли Гавайские острова (24° с.ш., 167° з.д.).

Рейс с Филиппин в среднем длился пять с половиной месяцев, и в Акапулько галеон прибывал в период с конца ноября по январь. Средняя продолжительность 37 зарегистрированных плаваний в восточном направлении, с 1565 по 1758 год, составляла 170 дней.

Столь длительное плавание в антисанитарных условиях нередко приводило к большим человеческим жертвам среди команды и пассажиров из-за цинги и различных инфекционных заболеваний. В 1697 году итальянский аптекарь Франческо Гемелли, совершавший путешествие на манильском галеоне, записал: «Голод, жажда, тошнота, невозможность ни на минуту остаться одному и другие страдания, не говоря уже о том, что швыряет из стороны в сторону от страшных волн. Корабль кишит мелкими грызунами, питающимися печеньем и галетами и размножающимися так быстро, что очень скоро они не только бегают по каютам, кроватям и даже тарелкам, из которых едят люди, но даже и по самим людям Мухи падают в тарелки с супом, где также плавают и черви всех видов. Каждый кусок пищи кишит личинками. В рыбные дни обычно кормят тухлой рыбой, сваренной в солёной воде; днём едят суп из бобов, в котором так мною личинок, что они плавают на поверхности».

В 1657 году один корабль приплыл в Акапулько, проведя более двенадцати месяцев в море: на борту все были мертвы. Положение осложнялось ещё и тем, что после прибытия в Новую Испанию ситуация менялась мало, учитывая условия жизни в испанских колониальных городах того времени и отсутствие гостиниц для путешественников.

После достижения Акапулько груз перегружался на мулов, после чего под охраной двигался в сторону Веракруза, главного порта на Атлантической стороне Мексики, где, в свою очередь, грузился на борт галеонов флота Новой Испании и следовал в метрополию. Такой длительный маршрут мог занять несколько лет. Однако ввиду постоянства торгового пути, перебои с поставкой необходимых товаров случались относительно редко.

Ещё до того, как манильский галеон успевал разгрузиться в порту, его готовили к обратному пути. На борт поднимались пассажиры, солдаты и преступники, ссылаемые на Филиппины. Швы в бортах заделывались паклей и заливались смолой, трюмы заполняли провизией, водой и едой. При благоприятном стечении обстоятельств обратный путь занимал чуть меньше времени — около четырёх месяцев. Январь и февраль были самым благоприятным временем для отплытия, но нередко отплытие откладывалось до марта—апреля. Из 148 зарегистрированных рейсов из Акапулько с 1566 по 1748 год 2 галеона вышли в море в декабре, 5 — в январе, 11 — в феврале, 87 — в марте, 42 — в апреле, и 1 галеон покинул Акапулько в мае.

Изначально торговля с Филиппинами носила свободный характер. Однако постепенно это стало угрожать поступлению серебра в Испанию, поскольку всё большие объёмы этого драгоценного металла уходили в Азию. В связи с этим, с середины 1570-х годов была введена монополия на торговлю с Филиппинами, наподобие той, что существовала в американских колониях. Торговля ограничивалась портами Акапулько и Манила. Сумма экспорта на Филиппины лимитировалась в 250 тысяч песо в год, импорта — 500 тысяч. Ежегодное число судов, посылаемых через океан с коммерческими целями ограничивалось двумя галеонами. Но случалось, что в течение года океан пересекали три или четыре галеона, а иногда из-за нападения пиратов или кораблекрушения сообщение прерывалось более чем на год, что негативно сказывалось на состоянии экономики.

Лимиты, введенные испанской короной, соблюдались достаточно редко. Обычно стоимость отправляемых из Америки грузов (преимущественно серебра) варьировалась от 200 тысяч до миллиона песо, а стоимость прибывавших обратно товаров была в 2—3 раза больше. Контрабанда увеличивала эту сумму более чем на 10 миллионов песо. На пике торговли, в 1597 году, из Акапулько в Манилу было отправлено серебра на двадцать миллионов песо — цифра, превосходившая товарооборот испанской торговли через Атлантику.

Существовавшие ограничения дали негативный результат, поскольку значительный сектор торговли в Маниле перешёл в руки китайских и португальских купцов. Первые контакты с китайцами на Филиппинах завязались поле того, как испанцы спасли китайских моряков, потерпевших крушение у берегов Филиппин в 1571 году. Через год первые китайские джонки прибыли в Манилу с грузом фарфора и шёлка.

Немаловажное значение Манила приобрела и для португальских купцов, которые доставляли товары с Молуккских островов и из Японии. После потери португальцами Малакки именно манильские галеоны стали альтернативным путем снабжения восточными товарами Европы.

Поскольку, согласно королевскому указу, только два галеона в год могли пересекать Тихий океан, это наложило отпечаток на конструктивные особенности подобных кораблей. Для своего времени это были очень крупные суда. Изначально их водоизмещение было определено в 300 тонн (с 1593 по 1718 год), затем его увеличили до 560 тонн. Однако сразу стало очевидно, что корабли подобных размеров слишком малы. Потребовались корабли гораздо большей грузоподъёмности. Постепенно водоизмещение росло. Уже в конце XVI века оно составило 700 тонн, в 1614 году манильский галеон, отправившийся в плавание, имел водоизмещение 1000 тонн. «Розарио», работавший на тихоокеанской линии с 1746 по 1761 год, имел водоизмещение 1710 тонн, «Сантисима Тринидад» (1762 год) — 2000 тонн.

Всего за 250 лет существования трассы Манила — Акапулько её обслуживало 110 галеонов. Большинство из них сроились на Филиппинах, и только 8 были построены в Мексике.

Наряду с перевозкой официальных грузов возросла роль контрабанды, причём её размеры иной раз могли сравниться с объемами законных перевозок, что неоднократно приводило к трагическим последствиям из-за перегруженности галеонов.

И всё же, несмотря на все ограничения, весь период второй половины XVI — начала XVII века можно охарактеризовать как очень оживлённый. В 1635—1716 годы доля серебра, отправляемого в Азию, составляла 29—35% от добычи на мексиканских копях.

Одним из первых манильских галеонов, погибших на пути в Новую Испанию, был корабль «Сан Пабло», принадлежавший Мигелю Лопесу Легаспи. Галеон затонул в районе Марианских островов, сев на мель возле Гуама после отправления с Филиппинских островов в 1568 году. Все пассажиры и экипаж были спасены и, соорудив небольшой плот из обломков корабля, через три месяца возвратились на Филиппины. В марте 1601 года у острова Рота погиб ещё один галеон — «Санта Маргарита». Спасшиеся подверглись нападению местных жителей и были убиты. В сентябре 1638 года у острова Сайпан затонула «Нуэстра сеньора де ла Консепсьон».