Религиозный и фанатичный в своих побуждениях, новый султан стал делать все возможное для искоренения в своей империи ереси шиизма. Его главным врагом был ее носитель, персидский шах Исмаил. Прежде чем начать против него священную войну, Селим отдал приказ уничтожить около сорока тысяч религиозных последователей Исмаила в Анатолии — деяние сравнимое с современной ему резней в Варфоломеевскую ночь в христианской Европе. За такую борьбу с шиизмом он получил имя Справедливого.

Объявляя свою грядущую кампанию борьбой гази с еретиками, Селим адресовал шаху ряд провокационных и язвительных посланий. Исмаил не поддался на провокацию, предложив поддерживать мирные отношения. Когда Селим и его войска выступили на врага, Исмаил отошел за свои границы, проводя политику выжженной земли, но в конце концов был вынужден дать бой в долине Чалдырана, в котором успех был на стороне Селима. Султан захватил Тебриз, перебил пленных, но отправил в Стамбул несколько тысяч ремесленников и мастеров, которыми город славился, чтобы там они могли заниматься своим ремеслом и обогащать архитектуру османов. В последующих кампаниях Селим оккупировал различные города и территории и в итоге аннексировал высокогорное плато Восточной Анатолии, обеспечив Османскую империю природным стратегическим бастионом против любых вторжений с востока и тем самым кардинально изменив баланс сил в Азии.

В качестве экономического оружия против Персии Селим запретил торговлю шелком, главным экспортным товаром страны, дававшим основную часть выручки серебром и золотом, и выслал на Балканы персидских торговцев шелком в Бурсе. Действуя в том же духе экономической войны, он позже попытался приостановить мамлюкскую торговлю черкесскими рабами с Кавказа.

Одержав победу над Персией, Селим в 1516 году бросил свои силы на мамлюков. До этого времени мамлюки полагались на поддержку османов, с одной стороны, против угрозы со стороны Исмаила, а с другой стороны, на море, против угрозы португальцев в их тылу, возникшей после африканских и индийских плаваний Васко да Гамы. Чтобы достойно ответить на угрозу со стороны португальцев, мамлюкам нужен был от турок лес и другие материалы для строительства кораблей, а также черный порох и оружие.

Но теперь, когда войска Селима приближались к пограничным районам Сирии, престарелый султан мамлюков Кансух аль-Гаури больше не мог позволить себе оставаться нейтральным и направил войско из Египта на север. Это спровоцировало Селима возглавить наступление на Алеппо и наголову разбить войско мамлюков перед городом — при этом султан аль-Гаури был убит. После этого он захватил Дамаск, Бейрут и Газу, в Палестине. Здесь он совершил паломничество к могилам Пророков и к скале Авраама в Иерусалиме.

Во всех завоеванных городах были назначены османские губернаторы. Они обращались с правителями Ливана как с ничтожными вассалами, вели себя более или менее терпимо с евреями и христианами и снизили платы и сборы для паломников в Иерусалим. Селим был более терпимым к христианам, чем к мусульманским еретикам.

На границах Египта султан сделал остановку. В его руках теперь находился ортодоксальный аббасидский халиф Аль-Мутаваккил, который сопровождал армию потерпевшего поражение султана мамлюков. С ним Селим обращался с бдительным почтением. Он написал Туман-бею, преемнику Аль-Гаури в Каире, послание, заявив, что халиф и его судьи поклялись ему, османскому султану, в верности, следовательно, теперь он является законным султаном всех владений мамлюков. Однако он был готов к тому, чтобы оставить мамлюка губернатором в Каире, вассалом, уплачивающим Стамбулу дань.

Когда Туман-бей отказался сдаться и демонстративно провозгласил султаном мамлюков себя, Селим со своей армией пересек Синайскую пустыню. После успешной пробы сил он направил халифа с армией в Каир, обещая, в отличие от его правителей, доброжелательно обращаться с народом Египта и надеясь таким путем успокоить его страхи. На следующий день в честь Селима была прочитана пятничная молитва, что означало конец режима мамлюков. После нескольких дней борьбы в Каире и окрестностях Туман-бей был разбит в сражении вблизи пирамид и повешен на городских воротах, традиционно служивших виселицей.

Селим провел в Каире около шести месяцев, планируя будущее Египта в качестве государства-данника. Осенью 1517 года, оставив генерал-губернатора, он начал вывод армии обратно в Стамбул. Тем временем халиф был заранее выслан вперед, чтобы находиться при дворе, и, в общем, управление халифатом теперь передавалось турецким султанам. Более реальное значение имели перемещение в Стамбул знамени и плаща Пророка, реликвий, обладание которыми символизировало статус султанов как защитников святых мест Мекки и Медины и путей пилигримов в Хиджасе, а следовательно, и ислама в целом. Сулим теперь мог претендовать на роль главы исламского мира, как это делали до него султаны-мамлюки. Поскольку он был самым могущественным сувереном мусульманского мира, все остальные правители теперь, по крайней мере теоретически, считались подчиненными его неоспоримой власти.

Двумя годами позже Селим скончался в муках от рака, в деревне, расположенной по дороге в Адрианополь, заметив чуть раньше, что больше он никуда поехать не сможет. Крупный мужчина со свирепым выражением лица, неистовый по характеру, горящими глазами и холерическим темпераментом, Селим не обладал уважением к человеческой жизни. Рассказов о его импульсивной жестокости великое множество. Говорят, что одним из его самых ранних публичных деяний было убийство ударом меча провинциального губернатора, который вслед за уступками, сделанными султаном янычарам, поторопился потребовать увеличить свой доход. Селим всегда был готов отдать приказ своим немым слугам убить на месте любого человека, осмелившегося возразить или как-то иначе вызвать его неудовольствие.

По этой причине жизни и карьеры его великих визирей были недолгими. Семеро из них были обезглавлены по его приказу вместе с другими чиновниками и военачальниками. Фраза «Чтоб тебе быть визирем Селима» вошла в обиход на турецком жаргоне как проклятие: «Порази тебя смерть!» В качестве меры предосторожности визири выработали разумную привычку брать с собой, когда их вызывали к султану, свои завещания. Один из них рискнул игриво попросить своего господина о неком предварительном уведомлении — когда ему следует ожидать смерти, чтобы успеть привести в порядок свои дела. На это Селим ответил, громко смеясь: «Я уже некоторое время думал, чтобы убить тебя, но у меня сейчас нет никого подходящего на твое место; в противном случае я бы тут же сделал это».

Несмотря на подобные опасности, в желающих занять высшие посты недостатка не было. Ибо вознаграждения были столь же велики, как и риск. Более того, жизнь при дворе Селима была полна событий и возбуждала множеством возможностей для безрассудства и безудержного веселья. Жестокости султана, типичные для духа того времени, компенсировались грубыми удовольствиями, контрастируя с холодной, расчетливой жестокостью его деда Завоевателя. Ибо, несмотря на свое варварство, Селим был также человеком парадоксально высокой культуры, влюбленным в литературу и наделенным талантом к поэзии. Он написал книгу од на персидском языке и щедро покровительствовал ученым людям, беря с собой в военные кампании бардов и историков, чтобы записывать происходящие события и воспевать подвиги османов.