Усугубил ситуацию и возвращенный после смещения Абдул-Латыфа на казанский престол Мухаммед-Эмин, который после смерти великого московского князя Ивана ІІІ (1462–1505 гг.) отказался присягать новому правителю Москвы Василию ІІІ и вел с ним в 1505–1507 гг. войны, успешно отбивая русские наступления и непрестанно обращаясь в Крым и Польшу с призывами о помощи. Это, видимо, и стало причиной окончательного разрыва московско-крымского союза и первого нашествия крымских татар 1507 г.

Тем временем Москва, воспользовавшись передышкой 1508–1510 гг., спешно укрепляла оборонительные линии по рекам Оке и Угре с целью не допустить переправы крымцев через них. В «Наказе к угорским воеводам» 1512 г. русским военачальникам предписывалось «людей поставить по берегу вверх по Угре и вниз по Угре до устья, по всем местам, где пригоже». При этом разрешалось проводить и вылазки в поле «за рекой», и даже переходить в масштабное наступление «всем идти за Угру с людьми». В последнем случае, правда, обязательно предписывалось оставить достаточное количество войск для прикрытия оборонительной линии по реке – оставить «на берегу» «детей боярских не по многу, и пищальников, и посошных».

Подготовка оказалась вполне своевременной – после нескольких неудачных попыток выйти в большой поход в 1511 г. крымские татары прорвались почти к самой Оке и «на Упе воевали». А в 1512 г., во время Смоленской войны, хан предпринял и новый значительный поход. В мае этого года «пришла весть к великому князю, что крымского царя Менгли-Гиреевы дети, Ахмат-Гирей да Бурна-Гирей, пришли безвестно со многими людьми на великого князя украины, на Белев и на Одоев, и на Воротынск, и на Олексин». Против напавших незамедлительно отправили «воеводу и боярина Данилу Васильевича Щеня и иных воевод многих». На Угре и на Оке были сосредоточены значительные военные силы, призванные предотвратить вторжение неприятеля в центральные уезды страны: «На Каширу послал князь великий воевод своих боярина Александра Владимировича Ростовского да князя Дмитрия Ивановича Янова, да князя Александра Андреевича Хохолкова. А в Серпухов послал князь великий боярина и воеводу Григория Федоровича, да окольничего и воеводу своего Андрея Васильевича Сабурова, да и князя Ивана Ивановича Палецкого».

Тем временем крымские татары беспрепятственно грабили земли за Окой – «татары на украину, на Одоевские места и на Белевские пришли, а иные татары, отделясь, пошли вниз на Алексинские места, и на Коломну, и на Волокну». К 15–16 мая 1512 г. татарская конница вышла на рубеж Оки, однако татары, отягощенные уже награбленным добром и полоном, и видя за водным рубежом многочисленного и хорошо подготовленного неприятеля, не стали форсировать реку, а «отошли с многим пленом, а воеводы за ними не пошли».

Отправив награбленное и пленников в Крым, Ахмат Герай решил продолжить столь успешно начатую кампанию и ударил в июне 1512 г. по северским городам Путивлю, Стародубу, Брянску и их окрестностям. Отсиживавшиеся за Окой московские войска вновь не посмели высунуться из-за реки и прийти на помощь разграбляемому населению.

В июле окрыленный победами и распаленный жадностью Ахмат Герай решил окончательно развить и закрепить уже достигнутые столь значительные успехи и предпринял поход на Рязань – «Магмут-царевич крымский пошел был на Рязань». Этого уже не смогли стерпеть даже излишне осторожные московские воеводы, выдвинув войска на новые позиции, блокирующие наступательные возможности татарского войска. «Князь Александр Владимирович Ростовский и иные воеводы с многими людьми», выйдя из Каширы, встали «на Осетре», а «воеводы князь Михал Иванович Булгаков да Иван Андреевич и иные воеводы со многими людьми» вышли от Угры к Упе, грозя татарам с фланга. Своевременно распознав грозившую крымскому войску опасность, Ахмат Герай отменил поход на Рязань: «Слышав то, Махмуд-царевич в землю не пошел, а воротился с украины». При этом он, правда, все же пограбил окраины Рязанских земель. Как отмечал летописец, «в июле приходили татары на рязанские пределы и, воевав, с полоном ушли прочь». Догнать отступивших татар московским воеводам не удалось.

Наконец, четвертый Крымский поход пришелся на октябрь все того же многострадального 1512 г.: «Бурнаш-Гирей царевич, Менгли-Гиреев сын, приходил на Рязань ратью и острог взял, и к граду приступал». Русские войска не смогли вовремя пресечь этот дерзкий неожиданный прорыв к самому городу, и хотя Рязань устояла, однако все окрестные земли подверглись жесточайшему опустошению. «Месяца октября в 6 день пришли татары на Рязанскую волость безвестно и пришли под город, и стояли 3 дня, и острог взяли, и прочь пошли с полоном», – сообщает об этих событиях Типографская летопись.

Летописцы справедливо объясняли активизацию крымцев происками польского короля Сигизмунда, который «ссылается с крымским царем Менгли-Гиреем и наводит его на христианство, на великого князя земли, и чтобы царь на великого князя пошел ратью. А прежде того царевичи, Менгли-Гиреевы дети, приходили ратью на великого князя украинные места по королевскому же наводу». Такая политика была вполне объяснима – оборона южных рубежей отвлекала значительные силы московитов, которые не могли из-за этого нанести удар по Великому княжеству Литовскому с целью отобрать у него Смоленскую землю.

Продолжились набеги крымских татар и в 1513 г., когда их отряды вторглись в московские земли в июле и разорили земли вокруг городов Брянска, Путивля и Стародуба. Тем самым крымцы вновь сорвали уже второй Смоленский поход великого князя Василия ІІІ. В итоге лишь 1 августа 1514 г., с третьей попытки московскому правителю удалось захватить этот столь желанный и важный для него город, оставив при это весьма значительные силы прикрывать свои южные рубежи. В отместку татары во главе с Мехмедом Гераем предприняли осенью этого же года новый поход на Московское княжество, причем примечательно, что в этот раз их сопровождали «польского короля воеводы с людьми и пищалями». Вторжение при этом оказалось малоуспешным для крымцев – как сообщают источники, «двух князей Васильев (Василия Шемячича и Василия Стародубского) люди под городом у них многих людей побили, а иных живых переимали», после чего «Мегмед-царевич от слуг наших городов избежал».

Впрочем, уже несколько месяцев спустя, в марте 1515 г., крымский хан смог сполна расквитаться за свое поражение. Вновь поддержанные польско-литовскими войсками под командованием киевского воеводы Андрей Немировича и воеводы Евстафия Дашкевича, татарские войска Мехмеда Герая вторглись в пределы Северских земель. И хотя Чернигов, Стародуб и Новгород-Северский выстояли, однако крымцам удалось угнать в плен не менее 60, а по свидетельствам некоторых источников – 100 тысяч человек! Это был крупнейший удар по человеческому потенциалу региона, на восполнение потерь от которого понадобились десятилетия.

В целом, несмотря на войну крымского хана с ногайцами, Москва опасалась нового масштабного набега. Посланник Василия ІІІ Михаил Тучков сообщал из Крыма: «А ты бы, государь, однолично велел украины свои беречь накрепко. А того, государь, дополна не ведаем, пойдет ли на ногаев, не пойдет ли, или рать в Перекоп воротит. А вышли, государь, с ним все царевичи и уланы, и князья, и все люди. И ты, государь, одноконечно вели беречься с Рязанской стороны и везде. Али-царевич пошел под Киев, а людей с ним тысячи с две, а взялся его привести на твою украину Дашкевич, а того не ведаем, куда его поведет, будто бы мимо Кричев хочет его вести, а дополна, государь, того не ведаем, на какие его места поведет…»