* * *

Одной из причин, почему, в отличие от голых землекопов, наша способность к восстановлению поврежденной ДНК с возрастом снижается, является возрастное снижение уровня молекул никотинамид-аденин-динуклеотидов, или NAD+, в клетках. Молекулы NAD+ усиливают активность группы из семи особых генов – сиртуинов, которые увеличивают способности клетки к восстановлению поврежденной ДНК. Чем больше NAD+ в клетках, тем лучше они исправляют дефекты.

Очевидным подходом к потенциальному решению данной проблемы стало бы введение молекул NAD+ в клетки. Но, к сожалению, молекула NAD+ оказалась слишком велика, чтобы пройти через внешнюю клеточную мембрану. Тогда ученые придумали использовать более мелкие молекулы-предшественники – никотинамид-мононуклеотиды (NMN) или никотинамид-рибозиды (NR), способные проникать через мембрану. При попадании внутрь клетки NMN и NR связываются с уже находящейся там молекулой и образуют NAD+.

Гарвардский ученый Дэвид Синклер и его коллеги генетически программировали пожилых мышей на экспрессию высоких уровней сиртуинов или использовали NMN для повышения уровня NAD+. Ученые заметили, что у таких мышей лучше функционировали органы, а сами грызуны были более выносливыми, менее восприимчивыми к болезням, имели более здоровый кровоток и жили дольше, чем сородичи того же возраста[258]. Можно сказать, что повышение уровня NAD+ заставляло клетки мышей переключаться из режима роста в режим восстановления. И хотя испытания на людях только начинаются, американский рынок таблеток NMN и NR, продаваемых в качестве нерегулируемых БАДов, стремительно растет.

Другой препарат, который переводит деятельность клетки из режима роста в режим восстановления, – это удивительный метформин. Врачи начали прописывать его с 1950-х годов, но на самом деле история его главного ингредиента уходит своими корнями намного глубже. Средневековые травники использовали раннее воплощение метформина – растение, называемое козьей рутой, или козлятником лекарственным. Им лечили различные заболевания, включая учащенное мочеиспускание, которое сегодня считают характерным признаком диабета. В 1994 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило метформин в качестве препарата, позволяющего контролировать уровень сахара в крови при диабете. Этот препарат существует уже довольно давно. Его считают сравнительно безопасным, он не защищен патентом и стоит около 5 центов за таблетку. Сегодняшние американцы получают по 80 миллионов рецептов на метформин ежегодно.

При таком большом количестве людей, принимающих этот препарат, врачи по всему миру стали отмечать, а потом и изучать ряд удивительных положительных эффектов, оказываемых метформином. Исследование 2005 года показало, что метформин снижает риск развития рака у диабетиков[259]. В исследовании 2014 года ученые сравнили метформин с другими препаратами для лечения диабета и обнаружили, что диабетики, принимающие метформин, живут дольше не только пациентов, принимающих другие противодиабетические препараты, но и пациентов контрольной группы, диабетом не страдающих[260]. В том же году сингапурское исследование пришло к выводу, что метформин вдвое снижает риск когнитивных нарушений у пожилых людей с диабетом[261]. Множество исследований на мышах показали те же удивительные результаты. Самцы мышей, которым вводили метформин, жили в среднем на 6 % дольше, чем те, кто не принимал его. Кроме того, у всех мышей, получавших метформин, было меньше онкологических заболеваний и хронических воспалений, чем у мышей в контрольной группе[262].

Суммарная информация об этих открытиях подтолкнула ученых к логической гипотезе о том, что метформин не просто влияет на какие-то отдельные заболевания, а оказывает системный эффект на весь организм в целом. По сути, он превращал обычных людей в подобие долгожителей с генетической предрасположенностью к долгой и здоровой жизни либо же делал их похожими на представителей из синей зоны.

В этом есть логический смысл. Инсулин сообщает клеткам, что пора расти. При избытке инсулина – будь то излишек сладкого в питании или диабет – наши клетки бросают все силы на рост, пренебрегая восстановлением. Когда мы контролируем уровень инсулина за счет диеты, упражнений, ограничения калорий или метформина, клетки возвращаются в режим восстановления – как нематоды Синтии Кеньон с мутировавшим Daf. Это помогает нам снижать окислительный стресс (как это делают венусы), лучше противостоять болезням и жить долгой здоровой жизнью (как голые землекопы).

Чтобы ответить на вопрос, может ли метформин стать системным препаратом, увеличивающим продолжительность здоровой жизни среди недиабетических групп населения, группа Нира Барзилая сфокусировалась на том, как именно метформин замедляет возникновение возрастных заболеваний и замедляет у пожилых людей снижение физической работоспособности, ясности ума и качества жизни. Первое доказательство, что один препарат (метформин) способен одновременно бороться сразу с несколькими возрастными заболеваниями, гарантировано произведет революцию в области старения.

Бустеры NAD+ и метформин могут оказаться в числе первых лекарств, направленных на борьбу со старением, но они точно не станут последними. Есть и другой препарат, который гарантированно продлевал жизнь всем животным в ходе исследований по всему миру. Этот чудесный препарат называется рапамицин.

В 1965 году ученые из Wyeth Pharmaceutical отправились на крошечный остров Пасхи в Тихом океане в поисках почвенных бактерий с противогрибковыми свойствами. В одном из тысяч собранных образцов содержались уникальные бактерии, секретирующие особые соединения, которые помогали им поглощать как можно больше питательных веществ почвы и останавливать рост конкурирующих грибков. Ученые назвали это соединение рапамицином в честь местного названия острова – Рапануи.

Естественная способность рапамицина замедлять разрастание тканей и рост клеток-мишеней сделала его идеальным иммунодепрессантом, предотвращающим отторжение пересаженных органов со стороны иммунной системы человека. Но затем врачи стали замечать, что животные и даже некоторые люди после трансплантации, принимавшие рапамицин, казались более здоровыми, чем животные или люди, принимавшие другие препараты. Вскоре они выяснили, что рапамицин регулирует клеточный метаболизм и запускает тот же тип сигналов о переходе в режим восстановления, который возникает при недостатке калорий. Этот же тип сигнала наблюдался и при приеме метформина. Белок-мишень в этом процессе ученые назвали mTOR, или мишень рапамицина в клетках млекопитающих.

Список волшебных способностей рапамицина увеличивался практически с каждым исследованием. Регулируя рост клеток, рапамицин оказался крайне полезным средством при лечении определенных заболеваний, характеризующихся бесконтрольным метаболизмом и клеточным ростом (например, рак, диабет, болезни сердца и почек, неврологические и генетические нарушения, а также ожирение)[263].

Моллюск венус может прожить более 500 лет за счет замедления метаболизма и перевода энергии клеток из режима роста в режим восстановления. Логично предположить, что, стимулируя подобные изменения, рапамицин способен повлиять на продолжительность жизни. В исследованиях, проведенных на многих видах (дрожжи, мушки, черви, мыши, крысы и т. д.), введение рапамицина приводило к увеличению продолжительности жизни на 25 %, что является выдающимся результатом[264]. Ведущий эксперт в области долголетия и рапамицина Мэтт Кеберлейн запускает многолетние исследования о влиянии рапамицина на жизнь и здоровье собак-компаньонов,