Массачусетской больнице общего профиля, наилучшая стратегия борьбы с раком, вероятно, заключается в одновременном или последовательном воздействии на несколько уязвимых мест заболевания. Сочетая различные методы лечения, например, комбинируя ингибитор PI3K с кетогенной диетой, мы можем атаковать рак по нескольким направлениям, одновременно сводя к минимуму вероятность развития устойчивости рака (через мутации) к какому-либо одному методу лечения. Это становится все более распространенной практикой в традиционной химиотерапии, но для того, чтобы она была действительно эффективной, нам нужны более эффективные методы лечения, которые бы лучше справлялись с задачей выделения раковых клеток для уничтожения, оставляя здоровые клетки и пациента невредимыми.

В следующем разделе мы рассмотрим, как из некогда устаревшего понятия "иммунотерапия" появилось несколько потенциально судьбоносных методов лечения рака, которые могут подойти для этой цели.

Перспективы иммунотерапии

Как и метаболизм, иммунотерапия не фигурировала в книге "Император всех болезней". Когда книга была опубликована в 2010 году, о ней практически не было слышно. Но когда пять лет спустя Кен Бернс снял документальный фильм по этой книге, и иммунотерапия, и Стив Розенберг были представлены в нем очень ярко, что говорит о том, насколько изменилось наше представление о раке и особенно об иммунотерапии всего за последнее десятилетие.

Иммунная система запрограммирована на то, чтобы отличать "не-себя" от "себя", то есть распознавать патогены и инородные тела среди наших собственных здоровых клеток, а затем убивать или нейтрализовать вредные агенты. Иммунотерапия - это любая терапия, которая пытается усилить или задействовать иммунную систему пациента для борьбы с инфекцией или другим заболеванием (пример: вакцины). Проблема при попытке лечить рак таким способом заключается в том, что, хотя раковые клетки аномальны и опасны, технически они все еще остаются нашими клетками ("я"). Они ловко эволюционировали, чтобы скрываться от иммунной системы и, в частности, от наших Т-клеток, убийц иммунной системы, которые обычно убивают чужеродные клетки. Поэтому, чтобы иммунотерапия рака была успешной, нам нужно научить иммунную систему распознавать и убивать наши собственные клетки, ставшие раковыми. Она должна уметь отличать "плохого себя" (рак) от "хорошего себя" (все остальное).

Розенберг был не первым, кто пытался использовать иммунную систему против рака. Еще в конце XIX века хирург Уильям Коули, получивший образование в Гарварде, заметил, что пациент с серьезной опухолью чудесным образом излечился, по-видимому, в результате сильной послеоперационной инфекции. Коули начал экспериментировать с бактериальными прививками, которые, как он надеялся, вызовут аналогичный иммунный ответ у других пациентов. Но его коллеги-медики были потрясены идеей вводить пациентам микробы, а когда другие не смогли воспроизвести результаты Коули, его идеи отошли на второй план и были осуждены как шарлатанство. Однако случаи спонтанной ремиссии рака, подобные тому, что наблюдал Розенберг в молодости, продолжали происходить, и никто не мог их толком объяснить. Они предлагали дразнящий взгляд на целительную силу человеческого тела.

Решить эту проблему было нелегко. Розенберг пробовал один подход за другим, но безуспешно. Вакцина против рака ни к чему не привела. Он провел много лет, экспериментируя с интерлейкином-2 (IL-2), цитокином, играющим важную роль в иммунном ответе (он усиливает активность лимфоцитов, белых кровяных телец, которые борются с инфекцией). Этот препарат работал на животных моделях метастатического рака, но результаты на людях были более неоднозначными: пациентам приходилось проводить дни, а то и недели в отделении интенсивной терапии, и они могли легко умереть от его сильных побочных эффектов. Наконец, в 1984 году пациентка с меланомой на поздней стадии по имени Линда Тейлор была введена в ремиссию с помощью одной лишь высокой дозы IL-2.

Это был огромный переломный момент, поскольку он показал, что иммунная система может бороться с раком. Но неудач было больше, чем успехов, так как высокие дозы IL-2 были эффективны только против меланомы и почечно-клеточного рака, и только у 10-20 процентов пациентов с этими двумя видами рака. Это был ружейный подход к проблеме, которая требовала большей точности. Поэтому Розенберг обратил свое внимание непосредственно на Т-клетки. Как научить их обнаруживать и атаковать раковые клетки?

Потребовалось еще много лет и несколько итераций, но Розенберг и его команда адаптировали разработанную в Израиле методику, которая предполагала забор Т-клеток из крови пациента, а затем с помощью генной инженерии добавление антигенных рецепторов, специально нацеленных на опухоли пациента. Теперь Т-клетки были запрограммированы на атаку рака пациента. Известные как химерные антигенные рецепторные Т-клетки (или CAR-T), эти модифицированные Т-клетки можно размножать в лаборатории, а затем вводить пациенту.

В 2010 году Розенберг и его команда сообщили о первом успехе лечения с помощью CAR-T у пациента с фолликулярной лимфомой на поздней стадии, который прошел несколько раундов традиционного лечения, включая химиотерапию, а также различные виды иммунотерапии, но все безрезультатно. Другие группы также продолжали работать над этой методикой, и, наконец, в 2017 году FDA одобрило первые два метода лечения на основе CAR-T (они стали первыми клеточными и генными терапиями, когда-либо одобренными FDA): один - для лечения лимфомы у взрослых, другой - для лечения острого лимфобластного лейкоза, наиболее распространенного рака у детей. Потребовалось почти пятьдесят лет, но некогда аутлендерная теория Стива Розенберга наконец привела к прорыву.

 

-

Однако, как бы ни были они элегантны, лечение с помощью CAR-T оказалось успешным только против одного конкретного типа рака, называемого В-клеточной лимфомой. Все В-клетки, как нормальные, так и раковые, экспрессируют белок CD19, который является мишенью для CAR-T клеток, чтобы найти и уничтожить их. Поскольку мы можем жить без В-клеток, CAR-T работает, уничтожая все клетки, несущие CD19. К сожалению, мы пока не нашли аналогичного маркера для других видов рака.

Если мы хотим снизить общий уровень смертности от рака, нам нужен более широкий класс успешных методов лечения. К счастью, подход к иммунотерапии продолжал развиваться. Сейчас, спустя чуть более десяти лет, одобрено несколько препаратов для лечения рака, основанных на иммунотерапии. Помимо CAR-T, существует класс препаратов под названием "ингибиторы контрольных точек", которые используют противоположный подход по сравнению с терапией на основе Т-клеток. Вместо того чтобы активировать Т-клетки, которые должны уничтожить рак, ингибиторы контрольных точек помогают сделать рак видимым для иммунной системы.

Чтобы упростить очень длинную и увлекательную историю, исследователь из Техаса по имени Джеймс Эллисон, который работает над иммунотерапией почти столько же, сколько и Стив Розенберг, выяснил, как раковые клетки скрываются от иммунной системы, используя так называемые контрольные точки, которые обычно должны регулировать наши Т-клетки и не давать им выходить за рамки и атаковать наши нормальные клетки, что привело бы к аутоиммунному заболеванию. По сути, контрольные точки в последний раз спрашивают Т-клетки: "Вы уверены, что