В мае 1944 года Берия был назначен заместителем председателя ГКО и председателем Оперативного бюро. В задачи Оперативного бюро входили, в частности, контроль и наблюдение за работой всех наркоматов оборонной промышленности, железнодорожного и водного транспорта, черной и цветной металлургии, угольной, нефтяной, химической, резиновой, бумажно-целлюлозной, электротехнической промышленности, электростанций.

Берия также занимал должность постоянного советника Ставки Главного Командования Вооруженных сил СССР.

В годы войны выполнял ответственные поручения руководства страны и партии, связанные как с управлением народным хозяйством, так и на фронте. Фактически руководил обороной Кавказа в 1942 году. Курировал производство самолетов и ракетной техники.

Указом Президиума Верховного Совета СССР от 30 сентября 1943 года Л. П. Берии «за особые заслуги в области усиления производства вооружения и боеприпасов в трудных условиях военного времени» присвоено звание Героя Социалистического Труда.

В годы войны Берия был награжден орденом Красного Знамени (Монголия) (15 июля 1942 года), орденом Республики (Тува) (18 августа 1943 года), орденом Ленина (21 февраля 1945 года), орденом Красного Знамени (3 ноября 1944 года).

В постановлении ГКО СССР о лаборатории № 2 И. В. Курчатова, принятом 3 декабря 1944 года, Берии поручалось «наблюдение за развитием работ по урану».

В 1944 году руководил депортацией народов Кавказа.

9 июля 1945 года, при переаттестации специальных званий госбезопасности на воинские, Л. П. Берии присвоено звание Маршала Советского Союза.

На основании Распоряжения ГКО от 20 августа 1945 года был создан Специальный комитет при ГКО. В него входили Л. П. Берия (председатель), Г. М. Маленков, Н. А. Вознесенский, Б. Л. Ванников, А. П. Завенягин, И. В. Курчатов, П. Л. Капица (затем отказался от участия в проекте из-за разногласий с Берией), В. А. Махнев, М. Г. Первухин. На Комитет было возложено «руководство всеми работами по использованию внутриатомной энергии урана». В дальнейшем был переименован в Специальный комитет при СНК СССР и в Специальный комитет при Совете Министров СССР. Берия организовывал и руководил получением всей необходимой разведывательной информации и осуществлял общее руководство всем проектом.

6 сентября 1945 года было образовано Оперативное бюро СНК СССР, председателем которого был назначен Берия. В задачи Оперативного бюро СНК входили вопросы работы промышленных предприятий и железнодорожного транспорта.

29 декабря 1945 года Берия освобожден от должности Народного комиссара внутренних дел.

С марта 1946 года Берия входил в состав «семерки» членов Политбюро, включавшей И. В. Сталина и шесть приближенных к нему лиц. На этот «ближний круг» замыкались важнейшие вопросы государственного управления, в том числе: внешняя политика, внешняя торговля, госбезопасность, вооружения, функционирование вооруженных сил. 18 марта он становится членом Политбюро, а на следующий день назначается заместителем Председателя Совета Министров СССР. Как заместитель Председателя Совета Министров, курировал работу МВД, МГБ и Министерства государственного контроля.

29 августа 1949 года атомная бомба успешно прошла испытание на Семипалатинском полигоне. 29 октября 1949 года Берии была присуждена Сталинская премия I степени «за организацию дела производства атомной энергии и успешное завершение испытания атомного оружия». Испытание первой советской водородной бомбы, разработку которой курировал Г. М. Маленков, состоялось 12 августа 1953 года, уже после ареста Берии.

После состоявшегося в октябре 1952 года XIX съезда КПСС Берия был включен в Президиум ЦК КПСС, заменивший прежнее Политбюро, в Бюро Президиума ЦК КПСС и в созданную по предложению И. В. Сталина «руководящую пятерку» Бюро Президиума ЦК КПСС, а также получил право замещать Сталина на заседаниях Бюро Президиума Совета Министров СССР.

В день смерти Сталина – 5 марта 1953 года состоялось Совместное заседание Пленума Центрального Комитета Коммунистической партии Советского Союза, Совета Министров Союза ССР, Президиума Верховного Совета СССР, где были утверждены назначения на высшие посты партии и Правительства СССР, и, по предварительной договоренности с группой Хрущева, Маленкова, Молотова и Булганина, Берия был назначен первым заместителем Председателя Совета Министров СССР и министром внутренних дел СССР. Объединенное МВД СССР включило в свой состав существовавшие ранее самостоятельно МВД СССР (1946–1953 годы) и МГБ СССР (1946–1953 годы).

9 марта 1953 года Л. П. Берия участвовал в похоронах И. В. Сталина, с трибуны Мавзолея произнес речь на траурном митинге.

С середины марта по июнь 1953 года Берия на посту главы МВД своими приказами по министерству и предложениями (записками) в Совмин и ЦК (многие из которых были утверждены соответствующими постановлениями и указами) стал инициатором прекращения «дела врачей», «мингрельского дела» и целого ряда других законодательных и политических преобразований:

Согласно предложению Берии, Президиум ЦК КПСС 27 марта 1953 года утвердил Указ «Об амнистии», согласно которому из мест заключения надлежало освободить 1 млн 203 тыс. человек, а также прекратить следственные дела в отношении 401 тыс. человек. На 10 августа 1953 года из мест заключения было освобождено 1 млн 32 тыс. осужденных на срок до 5 лет включительно, осужденных за должностные хозяйственные и некоторые воинские преступления, а также несовершеннолетние, престарелые, больные, женщины, имеющие малолетних детей и беременные.

Постановление Президиума ЦК КПСС «О фальсификации так называемого дела о врачах-вредителях» от 3 апреля 1953 года предписывало поддержать предложение Берии о полной реабилитации указанных врачей (37 человек) и снятия Игнатьева с поста министра МГБ СССР.

Был издан приказ «О запрещении применения к арестованным каких-либо мер принуждения и физического воздействия». Последующее постановление Президиума ЦК КПСС «Об одобрении мероприятий МВД СССР по исправлению последствий нарушений законности» от 10 апреля 1953 года, гласило: «Одобрить проводимые тов. Берия Л. П. меры по вскрытию преступных действий, совершенных на протяжении ряда лет в бывшем Министерстве госбезопасности СССР, выражавшихся в фабриковании фальсифицированных дел на честных людей, а также мероприятия по исправлению последствий нарушений советских законов, имея в виду, что эти меры направлены на укрепление Советского государства и социалистической законности».

В соответствии с письмом Л. П. Берии Председателю Совета Министров СССР Г. М. Маленкову о передаче из МВД СССР производственно-хозяйственных и строительных организаций в ведение других министерств был передан из состава МВД целый ряд системообразующих предприятий и строек СССР, которые прежде принадлежали МВД.

Начались изменения в национальной политике, предусматривающие замену руководящих кадров на местах представителями местных национальностей, а также переговоры об изменении статуса ГДР.

Заручившись поддержкой большинства членов ЦК КПСС и высокопоставленных военных, Хрущев 26 июня 1953 года созвал совещание Совета Министров СССР, где поднял вопрос о соответствии Берии занимаемой должности и снятии его со всех постов, кроме члена Президиума ЦК КПСС. Среди прочих Хрущев озвучил обвинения в ревизионизме, антисоциалистическом подходе к обострившейся ситуации в ГДР и шпионаже в пользу Великобритании в 1920-х годах. Берия попытался доказать, что если его назначил Пленум ЦК КПСС, то и снять его может только Пленум, но по специальному сигналу в помещение вошла группа генералов во главе с маршалом Жуковым, которые арестовали Берию.