– Оптогенетика – инвазивный метод, – говорит она. – Мы внедряем оптоволокно прямо в гиппокамп и направляем в мозг лучи лазерного света. Мы пользуемся когерентным лазерным излучением для управления электрическими сигналами и активностью нейронов.

Определенно, такой метод нельзя внедрить в повседневную практику лечения пациентов с болезнью Альцгеймера, во всяком случае, в обозримом будущем.

Цай с группой нейронных инженеров решили создать компьютерную программу, которая позволила бы им направлять световые импульсы неинвазивным путем. Они разработали светодиодные полоски на портативном жезле, мигающие с частотой колебаний мозговых гамма-волн, которые управлялись с компьютера. Потом, с помощью этого светодиодного аппарата, они стали лечить мышей на ранней стадии болезни Альцгеймера. Ученые назвали это «светодиодной гамма-терапией»[162].

– Мы начали эксперименты со светодиодной гамма-терапией с частотой 40 герц на мышах, – говорит Цай. Ее гладкое овальное лицо озаряется улыбкой, когда она вспоминает эти первые открытия. – Мы проводили часовые сеансы гамма-терапии.

При разговоре Цай иногда поглядывает на пластиковую коробку, расположенную между нами, словно сама изумляется тому, чего ей удалось добиться с помощью этого небольшого аппарата. Первые результаты ее эксперимента оказались поразительными, и она даже усомнилась в том, что наблюдала в мышином мозге.

– Через час в той области, которую мы исследовали, в зрительной коре мозга, обрабатывающей зрительную информацию, количество амилоидных белков уменьшилось на 40–50 %, – говорит она.

Цай совершила и другое неожиданное открытие.

– Выяснилось, что светодиодная гамма-терапия не только влияет на активность нейронов, но также изменяет активность микроглии. Излучая гамма-волны этой частоты, мы каким-то образом заставляли микроглию снова выполнять ее работу. Микроглиальные клетки начали вычищать амилоидные белки!

Они становились не только усердными домохозяйками, но и чрезвычайно эффективной командой уборщиков, избавлявшихся от амилоидных белков.

– Всего лишь за один час микроглия очистила мозг от половины токсичных амилоидных белков, не повреждая его ткани! – восклицает Цай. – Однако в этом эксперименте мыши находились на ранней стадии болезни Альцгеймера.

В сущности, микроглиальные клетки не только вычищали бляшки. Они разделяли куски бета-амилоидных белков на крошечные фрагменты, которые становились безвредным мусором. Теперь они были достаточно маленькими для переноса по лимфатическим сосудам мозга, – тем самым сосудам, которые, как недавно установил Джонатан Кипнис, проходили через менингеальные полости мозга и соединялись с сосудами лимфатической системы организма.

Цай признает, что ее открытие было «совершенно случайным». Она откидывается на стуле и помахивает руками в воздухе, выражая бурную радость. Подозреваю, это довольно редкая реакция для заслуженного нейроученого, возглавляющего группу из тридцати человек в одном из самых прославленных исследовательских институтов.

– В этом заключается красота исследований, – говорит она. – Вы никогда не знаете, куда наука может завести вас.

Тем не менее, когда Цай впервые увидела результат эксперимента, ее первой мыслью было: «Сможем ли мы повторить это?» Она признается, что провела без сна три ночи подряд.

– Мне было трудно осмыслить идею, которая на наших глазах превратилась в правду. Я постоянно думала: какую информацию я должна собрать, чтобы убедиться, что своими глазами видела происходящее? Наверное, если я смогу разобраться, какие события произошли на молекулярном уровне, и объяснить их, то буду уверена в нашей находке.

Поэтому Цай и ее ассистенты пометили флуоресцентным красителем мозговые ткани в гиппокампе мышей, чтобы с помощью оптогенетики – своей первоначальной инвазивной методике – увидеть движение микроглиальных клеток и тщательно рассмотреть их действия внутри мозга. Затем они включили устройство лазерной стимуляции и стали наблюдать. Их ожидало поразительное зрелище.

До начала терапии «микроглиальные клетки были пассивными и только вырабатывали нейротоксичные цитокины, – говорит Цай. – Микроглия выглядела вялой и болезненной. Но через час оптогенетической обработки она в два раза увеличилась в размерах и приступила к делу. 90 % микроглиальных клеток начали вычищать амилоидные белки. Хватило одного часа, чтобы вернуть их к работе!»

Однако в эксперименте было два крупных подвоха. Во-первых, через сутки содержание амилоидных белков вернулось к прежнему уровню. Во-вторых, для оптогенетики необходимо проделать отверстие в черепе.

Поэтому Цай и ее коллеги вернулись к неинвазивной методике GENUS с целью посмотреть, сможет ли более продолжительный курс светодиодной гамма-терапии, не требующей физического проникновения в череп, надолго ликвидировать амилоидные бляшки. На этот раз они лечили пожилых мышей, у которых уже образовались комки из таких бляшек, которые появляются на поздней стадией болезни Альтцгеймера. Лечение длилось по одному часу в течение семи дней.

Теперь они увидели нечто совершенно новое. По словам Цай, более долгая светодиодная гамма-терапия привела к уменьшению комков амилоидных бляшек. Неоднократные сеансы изменили поведение микроглиальных клеток и превратили их из воспалительных агентов хаоса, повреждающих клетки мозга токсичными веществами, в деятельных защитников, как и было задумано природой.

После терапии микроглиальные клетки стали необыкновенно подвижными. Они окружали нейроны противовоспалительными нейропротекторами, стимулировали рост новых нейронов в том числе и в гиппокампе. Одновременно они продолжали искать амилоидные узелки и бляшки, фрагментировать их и уносить прочь. На этот раз результаты оказались устойчивее, бляшки не появлялись снова вплоть до одной недели.

Мозг начинал исцелять себя.

– Я как будто попала в сон: все казалось волшебным и нереальным, – признается Цай. – Казалось, что однажды утром я проснусь и пойму, что это неправда, – она кладет руки на стол перед собой и делает глубокий вдох. – Но это правда, – добавляет она, сверкая карими глазами. – И теперь мы собираемся посмотреть, эффективно ли это для человеческого мозга.

Цай впервые опубликовала свои открытия в журнале Nature в 2016 году[163], а сопроводительное исследование – в журнале Cell в 2019 году. Между тем другие ученые также обнаружили, что специфические неинвазивные дозировки ультразвуковых импульсов помогают микроглии убирать амилоидные бляшки при болезни Альцгеймера у животных. Ученые из Квинслендского института мозга[164] при Квинслендском университете в Австралии обнаружили, что повторная ультразвуковая терапия уменьшает количество амилоидных бляшек в мозге мышей на 75 %. Такие мыши показывали хорошие результаты в тестах на память, включая распознавание объектов и прохождение через лабиринт.