Теперь турецкий флот представлял угрозу христианскому миру, для противодействия которой в кои-то веки объединились христианские государства, папство и император в союзе с Венецией. Каждый отправил военно-морские контингенты, которые под командованием Андреа Дориа составили армаду общей численностью около двух сотен кораблей. Также было собрано шестьдесят тысяч человек и большое количество артиллерии. Этот флот, превосходивший флот Барбароссы, включал пятьдесят больших галеонов современного типа, под квадратными парусами, которые уже преобладали в Новом Свете, но еще не были известны на Средиземном море. Дориа был уверен, что массированная огневая мощь легко подавит менее крупные галеры корсаров и сломит морское господство турок раз и навсегда.

Пока корабли христиан собирались у острова Корфу, Барбаросса, находясь у материковой части Греции, смог занять стратегическую позицию к югу, пройдя укрепленный пролив Превезы (Превезе), вокруг исторического мыса Акциум (Акций) и зашел в удобное укрытие залива Арты, почти со всех сторон окруженного сушей. Адмирал в точности повторил курс, которым за пятнадцать веков до него прошел Октавиан, будущий цезарь Август, готовившийся к разгрому Антония вместе с Клеопатрой в битве при Акциуме. На этой сильной позиции он поджидал Дориа и его армаду, которая в надлежащее время снялась с якоря у Превезы, в устье залива.

У Барбароссы не было намерения выходить со своей безопасной якорной стоянки. Но и Дориа не мог войти в залив дальше мыса Акциум, где его ждал огонь турецких галер. Единственным шансом Дориа войти в контакт с противником было высадить на берег войска и орудия, захватить крепость Превезы и заблокировать устье гавани. Он мог таким образом поймать турецкий флот в ловушку в его собственных водах и обстрелять его с прибрежных высот. Такая операция действительно обсуждалась, но была отвергнута Дориа, который побоялся, что в это время года — уже наступил сентябрь — могли начаться штормовые ветра, которые вынудят флот уйти и оставить сухопутные войска на милость янычар Барбароссы.

В результате, Дориа пытался выманить Барбароссу в открытое море, а Барбаросса — заманить Дориа в залив, и решительного столкновения между ними так и не произошло. Все, что смог сделать каждый из них, — послать символическую эскадру к устью залива, где имела место ничего не решавшая стычка. Тогда Андреа Дориа и его флот отошли от Превезы в южном направлении, имитируя отступление, в надежде, что Барбаросса выйдет из залива, чтобы преследовать его. Барбаросса действительно начал движение и обнаружил корабли христиан, вытянувшиеся в длинную линию вдоль побережья.

Теперь настало время Дориа, имевшего превосходящие силы и огневую мощь, перегруппировать свой флот и двинуть его на север, используя попутный ветер, и дать бой туркам. Только он по неизвестным причинам этого не сделал. Да и Барбаросса не искал масштабного столкновения с флотом, превосходившим численностью его собственный. Его галеры приблизились к гигантскому галеону из Венеции, плавучей крепости, пользовавшейся репутацией, как и рыцари, одного из самых мощных боевых кораблей того времени. Громоздкий и тихоходный, приводимый в движение только парусами, галеон тянулся позади остального флота Дориа и в данный момент был почти неподвижен из-за штиля.

Барбаросса осторожно атаковал гиганта серией ударов, наносимых на протяжении всего дня одной эскадрой за другой. Встречаясь с бортовым залпом, они несли потери, но и сами добились прямого попадания в грот-мачту, которая рухнула в море. Капитан венецианцев потребовал от Дориа, чтобы тот направил галеры для вступления в бой с турками. Но ни одна галера не подошла. Дориа предпочел либо стоять на якоре в удалении, либо маневрировать вдоль берега. Барбаросса продолжал беспокоить противника, нападая на галеон, преследуя отставших вдоль побережья, и в итоге захватил две галеры и пять парусных судов, не потеряв при этом ни одного своего. Наконец на исходе дня Дориа приказал своему флоту идти на север, не в направлении турок, а в открытое море, возможно надеясь, что противник станет его преследовать. На следующее утро армаду видели отступавшей к Корфу, откуда корабли разошлись по портам своих стран.

Это бездействие в 1538 году было равносильно для христиан масштабному поражению. Оно объяснялось, по крайней мере частично, проблемами управления необычно большим смешанным флотом, состоящим как из гребных, так и парусных судов, галер и галеонов. В их решении Андреа Дориа явно не преуспел. Также имелись политические трудности. Было очень трудно, почти невозможно, согласовать между собой интересы разных командиров и разных стран. К примеру, венецианцы всегда предпочитали атаку, а испанцев прежде всего интересовало, как избежать потерь. Сам император Карл, интересы которого лежали в Западном Средиземноморье, мало что мог приобрести в войне в восточных водах. Накануне кампании он попытался подкупить Барбароссу и убедить его оставить службу у султана, но безуспешно. Он вновь повторил попытку после окончания кампании. Результатом, как и в предыдущих сухопутных кампаниях, была победа сплоченных турок и последующее превращение Средиземного моря в Османское озеро. Благодаря достижениям Барбароссы, «короля моря», оно оставалось таковым на протяжении жизни следующего поколения.

Венеция после этого расторгла союз с империей и при поддержке французской дипломатии заключила сепаратный мир с турками. Теперь ничто не могло помешать османской армаде перенести военные операции из восточной части Средиземноморского бассейна в западную. Османский флот триумфально прошел Сицилийским проливом вплоть до Геркулесовых столбов и произвел жестокое нападение на Гибралтар из Алжира. Осенью 1541 года, воспользовавшись отсутствием Барбароссы в Стамбуле, император Карл V со своими христианскими союзниками предпринял несвоевременную и неудачную попытку захватить Алжир, используя для этого крупный флот и армию. Из-за урагана предприятие закончилось полной катастрофой, и императору пришлось испытать унижение его первого решающего поражения.

Море таким образом было очищено для полномасштабного сотрудничества врагов Карла — «нечестивого» франко-турецкого союза, разорвать который стремилась его Алжирская экспедиция. В 1543 году султан еще раз послал Барбароссу на запад командующим флотом из ста галер, с французским посланником на борту. Вновь бывший корсар разорил побережья Неаполя и Сицилии, разграбив Реджо-ди-Калабрию, где взял в плен восемнадцатилетнюю жену губернатора и в качестве платы за разрешение жениться на ней освободил обоих ее родителей. В Риме воцарилась паника, по ночам улицы города патрулировали офицеры с факелами, предотвращая бегство охваченных ужасом горожан. Турецкий флот достиг берегов Французской Ривьеры. Высадившийся в Марселе Барбаросса был принят юным Бурбоном, герцогом Энгиенским. Для размещения военно-морского штаба турок выделили порт Тулон, откуда была эвакуирована часть жителей и который французы уже называли вторым Константинополем, полным «Сан-Якобеев» (иначе санджак-беев).

Порт действительно являл собой любопытное зрелище, унизительное для французских католиков: увенчанные тюрбанами мусульмане прогуливаются по палубам, а христиане-рабы — итальянцы, германцы и даже французы — были прикованы цепями к скамьям галер. Чтобы пополнить команды после смертей от эпидемии лихорадки, турки принялись совершать набеги на французские деревни, похищая там крестьян для службы на галерах, а пленных христиан открыто продавали на рынке. Словно в мусульманском городе, муэдзины свободно распевали призывы к молитве, а имамы цитировали Коран.