Исследование, опубликованное в 2019 году, сделало первый шаг в использовании генной терапии аденоассоциированным вирусом для лечения нескольких возрастных заболеваний у взрослых мышей. После применения трех различных генов, обнаруженных в исследованиях старения, как по отдельности, так и в комбинации, наиболее успешная формула объединила ген, снижающий уровень TGF-бета, одного из негативных факторов, выявленных в старой крови, который мы обсуждали в предыдущей главе, и FGF21, который, как мы упомянули, является геном, имитирующим ПО. Мыши, получавшие эту двойную генную терапию, теряли вес независимо от того, были ли они молоды и сидели на диете с высоким содержанием жиров или страдали ожирением из-за более старшего возраста, и у них наблюдалось улучшение течения диабета. А также они быстрее выздоравливали, когда у них вызывали почечную или сердечную недостаточность.

Авторы исследования основали в США компанию под названием Rejuvenate Bio с намерением коммерциализировать комбинированную генную терапию против старения. И следующим шагом будет ее испытание на собаках – в частности, на кавалер кинг-чарльз-спаниелях, у которых наблюдается высокий уровень возрастных проблем с сердцем. Если испытания будут успешными, планируется запустить терапию на домашних животных, чему способствует упрощенное одобрение регулирующих органов и более короткая продолжительность жизни питомцев, позволяющая быстрее получать результаты. Ожидается, что рынок этих методов лечения животных будет стоить миллиарды долларов, а вырученные средства можно будет использовать для разработки человеческих версий терапии.

Помимо добавления дополнительных копий полезных генов, существует также возможность уменьшить влияние вредных. Одним из примеров является PCSK9, ген, ответственный за контроль количества холестерина в крови. Исследование, проведенное в 2005 году в Далласе, штат Техас, показало, что у некоторых афроамериканцев был очень низкий уровень «плохого» холестерина ЛПНП, вызванный мутацией, отключившей этот ген. Дальнейшие испытания продемонстрировали, что эта мутация, которая встречается примерно у 3 % афроамериканцев, но менее чем у одного из 1000 американцев европейского происхождения, привела к ошеломляющему снижению риска развития сердечных заболеваний на 88 %. Так началась гонка за разработкой лекарств для снижения его активности у остальных из нас. И ингибиторы PCSK9 теперь считаются «золотым стандартом» в снижении уровня холестерина, используемым у людей с высоким уровнем этого вещества, который не может контролироваться статинами, включая людей с одной из нескольких мутаций PCSK9, которые увеличивают, а не уменьшают его активность. Испытания начались с технологии РНК-интерференции PCSK9, перехватывающей молекулы РНК, которые являются посредниками, позволяющими ДНК превращаться в белки. Это может снизить уровень PCSK9 в течение нескольких месяцев с помощью одной дозы. Если они могут снизить уровень холестерина и риск сердечных заболеваний без проблемных побочных эффектов, следующим шагом может стать полное уничтожение гена. Это уже было показано на мышах с использованием CRISPR, и компания под названием Verve Therapeutics разрабатывает версию подобной терапии для испытаний на людях.

Наконец, есть возможность модифицировать существующие гены, чтобы оптимизировать их для достижения долголетия. Один из вариантов небольших изменений – модифицированная версия CRISPR, известная как редактирование оснований, которая позволяет изменить одну букву ДНК в определенной точке генома. Одной из многообещающих мишеней для этой терапии в недалеком будущем будет APOE: вариант Е3 отличается от Е2 и Е4 всего одной буквой ДНК. Мы также уже знаем, что различные варианты могут сосуществовать у одного и того же человека без катастрофических последствий и, что еще лучше, Е4 оказывает негативное влияние (а Е2 – позитивное) дозозависимым образом – две копии хуже (или лучше), чем одна, которая хуже (или лучше), чем ноль. Таким образом, даже если не удалось отредактировать каждую копию APOE, вполне вероятно, что положительный эффект все равно будет.

Если мы хотим осознать силу генной терапии старения, нужно проделать большую работу, чтобы понять, как эти гены работают по отдельности и в сочетании. В исследовании 2019 года, посвященном лечению возрастных заболеваний у мышей, также рассматривался третий ген, Klotho, дополнительная копия которого может увеличить продолжительность жизни мыши примерно на 25 процентов (он получил свое название от Клото, одной из трех мойр в греческой мифологии, которые прядут, отмеряют и отрезают нити судьбы, чтобы определить продолжительность человеческой жизни). Однако совместное использование всех трех генов фактически снизило эффективность лечения: исследование показало, что Klotho и FGF21 плохо сочетаются друг с другом. В биологии целое часто не то же самое, что сумма его частей, – оно может быть либо больше, либо, как в данном случае, меньше, по причинам, которые редко очевидны с самого начала.

В долгосрочной перспективе генная терапия, вероятно, будет играть огромную роль в медицине. Возможность более целенаправленного лечения, которое не зависит от того, не забывают ли люди принимать таблетки каждый день, достаточно значительна, прежде чем мы рассмотрим возможность изменить биологию человека, добавив дополнительные полезные функции, недоступные в естественном геноме. Хорошая новость для тех из нас, кто надеется лечить старение с помощью генной терапии, заключается в том, что эта область в целом продолжает развиваться с поразительной скоростью и о новых клинических испытаниях объявляют очень часто. Как теперь известно, новые методы начнут применяться на людях с высоким риском развития заболевания. Например, с использованием CRISPR для модификации PCSK9 у пациентов с таким высоким уровнем холестерина, что есть высокий риск сердечного приступа в возрасте тридцати или сорока лет. Если эти больные избегут побочных эффектов, в том числе риска развития рака из-за неправильных модификаций, мы могли бы постепенно расширить их использование, чтобы охватить людей с менее серьезными проблемами со здоровьем, такими как возраст или высокий уровень холестерина, связанный с питанием. И в итоге, возможно, все мы получим метод терапии, модифицирующий PCSK9, в качестве профилактической «вакцины» от высокого уровня холестерина.

В будущем генная терапия может быть использована для радикальной перестройки человеческой биологии. В предыдущих главах мы уже видели, как это может дать нашим клеткам копии генов, которых нет ни в одной человеческой ДНК. Например, новые ферменты для расщепления неразлагаемых отходов в лизосомах или резервные копии митохондриальных генов, подверженных повышенному риску. Даже эти предположения примитивны по сравнению с тем, что мы могли бы в итоге надеяться сделать с генами, действительно перепрограммируя нашу биологию. Мы могли бы создать совершенно новые генетические «цепи», которые, вместо того, чтобы просто откачивать белок, могли бы реагировать на изменения в организме и стабилизировать биологию перед лицом разрушительных эффектов старения. Хотя продолжительность жизни в настоящее время не в значительной степени определяется естественной генетикой, генные модификации, перепрограммирующие возможности клеток, вероятно, будут важным компонентом того, как мы в итоге будем лечить старение. Мы обсудим это более подробно в заключительной части этой главы. Во-первых, мы изучим радикальный эффект всего четырех генов, способных обратить вспять старение клеток… а может быть, и всего организма.