Сегодня в Африке, как и в 1969 году, пациенты с лихорадкой неизвестного происхождения доставляются в медицинские пункты или больницы. У большинства из них подозревают малярию – чрезвычайно распространенную в этом регионе болезнь, также характеризующуюся лихорадкой, вторичными бактериальными или вирусными инфекциями. Контакт с вирусом неизбежно должен был произойти у пациента минимум за 5 дней, максимум – за 21 день до проявления симптомов. В первую неделю болезни у пациента усиливается боль в горле, появляются диарея, кашель, усиливается боль в груди и животе. Часто во рту возникают красные высыпания, пациент тревожится, выглядит смертельно больным – отекает лицо и краснеют глаза. Начинаются кровотечения из мелких сосудов (капилляров) и из мест уколов, сделанных больничной иглой. По мере ухудшения внутреннего кровотечения пациент впадает в бред, появляется спутанность сознания. Перед смертью нередки конвульсии.

Вирус лихорадки Ласса постоянно присутствует в некоторых частях Западной Африки, особенно в Гвинее, Либерии, Сьерра-Леоне и Нигерии. По оценкам специалистов, от 100 000 до 300 000 местных жителей ежегодно заражаются этим вирусом, примерно от 5000 до 10 000 из них умирают. Около 80 % инфицированных переносят болезнь в легкой форме, но оставшиеся 20 % страдают тяжелым поражением различных систем организма, что во время эпидемий может приводить к смертности в 50 % или более. От 15 до 20 % госпитализированных с лихорадкой Ласса умирают от этой болезни. Смертность чрезвычайно высока среди женщин в третьем триместре беременности, и около 95 % плодов умирают в утробе матери, если мать заражена. У одного из трех выживших младенцев возникает глухота. По различным оценкам, менее 10 % африканцев с лихорадкой Ласса обращаются в медицинские учреждения, большинство же остаются дома или уходят «в леса». Те же, кто добирается до медицинских пунктов или больниц, с началом фазы кровотечения способны заразить медсестер, санитаров и врачей, так как уровень вирусной нагрузки в крови больных очень высок. Смертность среди медицинских работников варьируется от вспышки к вспышке, с наихудшим показателем около 60 % и минимальным около 10 %. По мере распространения инфекции медицинский персонал и члены семьи, ухаживающие за пациентом, могут заразиться, заболеть и умереть. Несмотря на свою вирулентность, лихорадка Ласса открыла лишь некоторые из своих секретов тем, кто изучает ткани жертв. Не слишком много мы узнали о патогенезе (механизме развития) заболевания1. Хотя печень является наиболее частым очагом заболевания, разрушается лишь умеренное количество ее клеток, что, вероятно, объясняет отсутствие желтухи у пациентов. Типичными проявлениями остаются повреждение селезенки, а также потеря белых кровяных клеток, таких как T-лимфоциты и макрофаги, в этом органе. Но многие участки тела опухают, и иногда T-клетки и другие лимфоциты проникают в различные ткани. Очень важно, что на самом деле в ходе болезни разрушается совсем небольшой процент ткани – поэтому многие исследователи считают, что иммунный ответ на вирус, вероятно, вносит большой вклад в высокий уровень смертности.

Резервуаром вируса лихорадки Ласса являются грызуны, в организме которых инфекция является стойкой и длительной. Моча и экскременты зараженных грызунов становятся источником инфекции для вступающих с ними в контакт людей. Масштабы заражения увеличиваются передачей от человека человеку, при которой вирусы распространяются через зараженную кровь, экскременты или слюну. К сожалению, африканский обычай ухаживать за пациентами в домах и больницах, подразумевающий, что родственники спят в непосредственной близости с инфицированным пациентом, способствует распространению болезни как в период инкубации, так и во время острой фазы инфекции. Уход на дому почти всегда подразумевает прямой контакт с инфицированными или мертвыми людьми через поверхности слизистых оболочек, ссадины, зараженные иглы / шприцы / переливания. После того, как вирус попадает в организм человека, проходит инкубационный период (4–12 дней), затем внезапно начинаются симптомы болезни. Обычно все начинается с гриппоподобного синдрома: лихорадка, озноб и недомогания с мышечными и головными болями сопровождаются болью в животе, тошнотой и рвотой. Терминальная стадия вызывает ухудшение коагуляции крови, повышенную проницаемость сосудов, кровотечение и неврологические симптомы. У погибших в крови остается очень много вирусных частиц.

Большая часть наших представлений о патогенезе (механизме зарождения) вируса лихорадки Ласса основана на аналогии с вирусом лимфоцитарного хориоменингита, прототипа аренавируса Старого света. Подобно вирусу лихорадки Ласса, вирус лимфоцитарного хориоменингита использует молекулу, называемую альфа-дистрогликаном, в качестве рецептора для прикрепления к клеткам и проникновения в них5. Дендритные клетки являются агентами иммунной системы, они имеют большое значение для инициирования врожденного и адаптивного иммунного ответа. Среди различных видов клеток, составляющих иммунную систему, дендритные клетки выделяют на своей поверхности наибольшее количество вирусного рецептора альфа-дистрогликана5,6. Точнее говоря, 98 % объема всего альфа-дистрогликана иммунной системы находится на дендритных клетках, а на T- и В-лимфоциты приходится менее 1 % этого объема. В ходе тщательнейших исследований мы узнали, что наиболее аффинные (плотно прикрепляющиеся) к альфа-дистрогликану штаммы лимфоцитарного хориоменингита преимущественно инфицируют дендритные клетки и изменяют их способность инициировать эффективный и организованный иммунный ответ6,8. Одним из последствий подавления таких врожденных и адаптивных противовирусных иммунных ответов является то, что вирусы могут бесконтрольно реплицироваться.

Пока не доказанный, но активно исследующийся в моей лаборатории похожий сценарий ставит вопрос о том, развиваются ли у остро инфицированных людей чрезмерно интенсивный адаптивный иммунный ответ (T-клеточный – «дуэт» цитотоксических T-киллеров (корецептор – CD8) и усиливающих T-хелперов (корецептор – CD4); или B-клеточный – продуцирующий антитела). Если этого совсем не происходит, сбой систем организма в сочетании с повышенными титрами вируса в результате неконтролируемой репликации ведет к гибели носителя от генерализованной инфекции. С другой стороны, если мы видим признаки чрезмерного иммунного ответа, называемые цитокиновым штормом, то тут уже главным злодеем становится сам иммунитет. Люди с вирусом лихорадки Ласса, у которых развивается адекватный иммунный ответ, чаще всего переживают инфекцию. Таким образом, количественная оценка степени и контролируемости иммунного ответа, вероятно, является решающим фактором для клинического исхода.

Недавний биохимический анализ молекулы альфа-дистрогликана показал, что клеточный фермент гликозилтрансфераза (LARGE) обеспечивает прикрепление молекулы сахара к альфа-дистрогликану9, изменяя его структуру, что способствует связыванию с вирусом лихорадки Ласса10. Предметом большого интереса и текущим объяснением различных реакций на вирус является результат геномного исследования, которое выявило полиморфизм фермента LARGE в западной части Африки, где часто встречается лихорадка Ласса11. В теории (исследования еще не окончены) мутации гена фермента LARGE могут частично определять гиперчувствительность одних людей (не имеющих мутации гена) и устойчивость других (имеющих мутацию, ограничивающую возможность вируса Ласса прикрепляться к клеткам и проникать в них)12.