Очевидно, Манко отправился из Виткоса на северо-запад «со всеми своими подданными и передвигался днем по направлению к городу Рабанту, расположенному в той же стороне, что и Кито». Возможно, он путешествовал по малонаселенной местности, граничащей с нижним течением реки Апуримак, так как его сын писал, что он посетил индейцев-пилькосуни, которые населяли район между рекой и плато Пахональ. Большая часть этого района и по сей день остается неисследованной. Затем он, вероятно, вышел к верхнему течению реки Уальяга и «устроил себе жилье в месте, где сейчас стоит город Уануко», далеко к западу от главной дороги. Но по какой-то причине Манко покинул свое северное убежище. Может быть, он решил, что провинция Чачапояс находится слишком далеко от центра империи инков или же что покрытые лесами скалы Вилькабамбы все же были более надежным укрытием, нежели мощные стены Куэлапе. Возможно, в нем жили подозрения — и справедливые, — что чачапояс могут его предать. Вполне вероятно также, что ссоры между сторонниками Писарро и Альмагро придали ему бодрости духа. Он знал, что отдельные группы испанцев можно уничтожить, если они окажутся в труднопроходимой местности. Его скитания также показали, что людские национальные ресурсы были еще очень велики и не подверглись полному уничтожению после поражения в Куско.

Поэтому Манко решил организовать ни много ни мало, а новое восстание против захватчиков. Это была большая военная кампания, последняя серьезная попытка вытеснить испанцев из Перу. Это была замечательная демонстрация мужества и решительности Манко, а также его способности быстро восстанавливать свое физическое и душевное равновесие. Он и его военачальники предприняли попытки начать серию мятежей в различных местах на всем протяжении южных Анд, от реки Мараньон до Юго-Восточной Боливии и Чили.

В северных районах Манко было легко поднять свое восстание. Генерал Иллья Тупак, который командовал армией Инки на севере, так и не распустил свою армию после того, как Кисо Юпанки был убит во время штурма Лимы. Иллья Тупак напал на колонну войск Алонсо де Альварадо, когда она двигалась по направлению к Абанкаю в 1537 году, а затем отошел на север и разместился в районе Уануко. Иллья Тупак вершил здесь власть как военный диктатор и охотно откликнулся, когда его родственник Манко провозгласил второе восстание. К северу от Уануко восстало племя индейцев-кончукос, которые жили в горах, граничащих с рекой Мараньон в ее верхнем течении. Тысячи индейцев этого племени спустились к прибрежному городу Трухильо, убивая всех испанцев или сотрудничающих с ними индейцев, которые им попадались. Их приносили в жертву божеству этого племени Катекилю.

От Уануко Манко двинулся на юг к Хаухе и попытался принудить местное племя уанка присоединиться к восстанию. Его попытка не принесла успеха. Индейцы Хаухи испытывали недовольство властью инков и приветствовали первых испанцев. Многие из них помогали испанцам из отряда Рикельме воевать с воинами Кискиса. В 1536 году они присоединились к восстанию только тогда, когда стало ясно, что восставшие занимают господствующее положение. Но позднее они с радостью помогали Альварадо в проведении репрессий против инков.

Получив в Хаухе категорический отказ, Манко отправился на юг и разместил своих людей в плодородной долине немного севернее от современного Аякучо. Возможно, они даже какое-то время занимали огромные, огороженные каменными стенами сооружения, которые являются развалинами Уари в Тиауанако. С этой своей базы воины Манко предприняли ряд успешных нападений на путешественников, двигавшихся по главной дороге инков. Испанских купцов приводили в ужас слухи о том, что пленников инки отвозят в Виткос, где их «подвергают пыткам в присутствии женщин, мстя им таким образом за полученные раны; жертвам втыкают снизу острые колья и проталкивают их до тех пор, пока кол не выйдет изо рта. Сообщения об этом вызвали такой ужас, что многие не отваживались отправиться в Куско — будь то по личным или служебным делам — без хорошо вооруженной охраны».

Когда в конце 1538 года Франсиско Писарро достиг Куско, он отправил королевского представителя Ильяна Суареса де Карвахала с большим войском, чтобы справиться с этой угрозой: постараться взять в плен ускользающего Инку и успокоить страхи племен, проживающих в Хаухе. Ильян Суарес пошел на запад до Вилькасуамана, а затем отправился на северо-запад по дороге в Хауху.

Манко к этому времени находился в деревушке Онкой, расположенной высоко в горах к северо-западу от Андауайласа, а ее жители устроили в честь его приезда праздник. Его разведчики донесли ему, что «свыше двух сотен отлично вооруженных всадников разыскивают его». Ильян Суарес вскоре узнал о местонахождении Инки. Он повернул с королевской дороги на восток и спустился к бурной реке Вилькас (Пампас). Губернатор Писарро писал королю: «Мы все желаем схватить Инку, и с этой целью [Ильян Суарес] попытался охватить его с двух сторон. Сам он остался с кавалеристами на одной стороне, чтобы занять верхний путь к отступлению». Он послал энергичного молодого командира по имени Вильядиего с группой в 30 человек восстановить мост через Вилькас и захлопнуть ловушку для Манко. Вильядиего должен был оставаться у моста, пока все не будет готово для атаки. Вместо этого он «захватил сторожей у моста и подверг их пытке веревкой», пока они не выдали, что Манко находится в деревне Онкой, непосредственно над ними, и с ним всего 80 приближенных. «Когда Вильядиего услышал это, он обрадовался, думая, что будет легко взять в плен или убить Инку и что он получит много почестей и большую награду». Вильядиего немедленно повел своих людей вверх по крутой тропинке, которая вела от речного каньона к деревне Онкой. В числе его 30 бойцов были 5 аркебузьеров и 7 арбалетчиков.

По воспоминаниям Титу Куси, именно сестра-королева Манко Кура Окльо прибежала сообщить ему о приближении врага. Он сам пошел посмотреть и поспешно вернулся, чтобы организовать своих людей. В числе трофеев у него имелись четыре лошади, которые были быстро оседланы для него и для еще троих вождей королевской крови. Женщин в лагере инков поставили на вершине горы с копьями в руках, чтобы они выглядели как воины. Манко уже научился к этому времени ловко ездить на коне, держа в одной руке копье, и теперь он не мог отказать себе в удовольствии верхом на лошади участвовать в сражении с пешими испанцами. Вильядиего и его люди совершенно измучились: они никак не могли отдышаться после крутого подъема по жаре и без воды. Ведь Манко предусмотрительно уничтожил ирригационный канал, чтобы лишить их воды. Когда командир испанского отряда услышал приближение индейцев, он стал ударять по кремню, а его аркебузьеры быстро зажгли фитили. Но они слишком медленно заряжали. И хотя одним выстрелом из аркебузы был убит один индеец, а из нескольких арбалетов удалось выпустить стрелы, этого все же было недостаточно. Двухчасовое сражение закончилось полной победой Инки. Вильядиего, с рукой, перебитой боевым топором, покрытый ранами, умер сражаясь. 24 испанца были убиты или сброшены вниз со скал; шестеро оставшихся спаслись бегством вниз по горному склону. Воины Манко раздели тела своих врагов и принесли добычу в Онкой. «Они и мой отец, — писал Титу Куси, — очень радовались этой победе, и в ее честь в течение нескольких дней проходили празднования с танцами».

Манко воодушевила победа над Вильядиего, и он почувствовал себя достаточно сильным, чтобы наказать индейцев-уанка за их симпатии к испанцам. В ходе нескольких вооруженных столкновений по дороге в Хауху он «убил и уничтожил многих из них, приговаривая: „А теперь зовите своих друзей на помощь!“ Так и сделали индейцы-уанка: они послали испанцам просьбы о помощи. Но инки были на подъеме. Полководцы Манко Паукар Уаман и Юнкальо атаковали и нанесли поражение большому отряду испанцев и их индейских союзников в Юрамайо, в лесах к востоку от Хаухи. И хотя Юнкальо погиб в бою, много испанцев было убито, а их имущество было отвезено в Вилькабамбу.