После второй своей победы Манко совершил акт мщения главной святыне индейцев-уанка — Уари Уилька. Он разрушил огороженную территорию, прилегающую к гробнице, казнил жрецов и протащил каменного идола по земле, прежде чем столкнуть его в глубокую реку. Инки всегда увозили таких местных божков в Куско, где они становились заложниками и гарантами правильного поведения подчиненных племен. Осквернение святыни Уари Уильки было самым эффектным средством Манко для наказания индейцев-уанка и индейцев Хаухи за сотрудничество с врагами и предательство.

Когда до Франсиско Писарро дошла весть о поражении Вильядиего, он испугался, что «Инка осмелеет, соберет еще больше воинов, разобьет Ильяна Суареса и нанесет дальнейший ущерб». Поэтому он поднял в ружье в Куско 70 конников и 22 декабря 1538 года выступил вместе с ними из города. Хотя он ни разу не столкнулся с Инкой, Писарро отправился защищать уязвимый участок высокогорной дороги от налетов отрядов Манко. 9 января 1539 года он основал в Уаманге испанский город, первоначально названный Сан-Хуан-де-ла-Фронтера, и оставил в нем 24 жителя и 40 солдат под командованием капитана Франсиско де Карденаса. Этот человек позднее писал: «В то время, когда я там оказался, город находился в большой опасности, так как в нем было очень мало испанцев, а Инка был поблизости со многими восставшими воинами, „…“ и они убили нескольких испанцев».

Пока Манко активно действовал в центральных Андах, его военачальники поднимали восстания в более южных районах: в кунти-суйю, в окрестностях озера Титикака и в Чаркасе, самой восточной оконечности империи инков. Воинствующий жрец Вильяк Уму действовал в горах к югу и юго-западу от Куско, в районе, который считался юго-западной четвертью империи инков, — кунти-суйю. Епископ Висенте де Вальверде, который сменил Вильяка Уму на посту духовного лидера Куско, описывал его как человека, который «распоряжался жертвоприношениями и управлял храмами Солнца; в этой стране он был как епископ или папа». Висенте де Вальверде отмечал, что Вильяк Уму обладал большим влиянием на молодого Инку. По донесениям Франсиско Писарро, «Вильяк Уму наносил большой вред, смущая умы индейцев» в этом районе, который в начале первого восстания Манко стал ареной очагов сопротивления захватчикам.

Дальше на юге действия индейцев были еще более успешными. За перевалом через Вильканоту лежит огромное плато, высокое и в основном безлесное плоскогорье. После головокружительных склонов и тесных, замкнутых долин Анд путешественник с облегчением видит ровную земную поверхность и нечто вроде горизонта. Плоскогорье расположено на слишком большой высоте, чтобы там можно было выращивать кукурузу или завезенные из Европы злаки, но оно дает большие урожаи картофеля, киноа и других местных культур, а ее холмистые просторы, покрытые чахлой травой, кормят стада лам и альпака. Это густонаселенная местность; ее жителями являются индейцы, говорящие на языках аймара и кечуа, но они все живут в разбросанных там и сям деревушках и маленьких поселках, так что здесь сохраняется ощущение одиночества в разреженном прозрачном воздухе. На северном краю плоскогорья лежит великое озеро Титикака. В ясные дни озеро с крутыми голыми террасами склонов острова Титикака или полуострова Копакабана может быть похожим на Средиземное море. Воздух неподвижен, индейские мальчишки-пастухи наигрывают на своих тростниковых дудочках заунывные мелодии, вокруг — овцы, навозные жуки, кружащиеся над головой птицы и завезенные сюда эвкалипты. Ледяная вода озера — глубокого синего цвета, она отражает чистое небо. Но эта иллюзия быстро рассеивается, когда внезапный порыв ветра проносится по озеру: вода меняет цвет на серый. Над плато преобладает холодный ветер.

Колыбелью цивилизации Анд было скорее озеро Титикака, нежели Куско. Его культура тиауанако возникла на территории Перу за много веков до эволюции или распространения племени инков, и инки относились к этому району с благоговением. Действие их легенд о создании мира и потопе происходит на берегах этого озера. Во время экспансии инков Пачакути направил свои завоевательные походы на юго-восток и дошел до берегов озера Титикака. Его сын, Инка Тупак Юпанки, встретил серьезный отпор со стороны племен, обитавших на плодородных северном и западном берегах озера, в особенности со стороны племен лупака и колья. Инка Тупак сокрушил сопротивление своих врагов в боях у холма Пукара и у реки Десагуадеро, которая была единственным стоком вод озера. Это произошло всего лишь за пятьдесят лет до завоевательного похода испанцев. Восстание Манко в 1538 году началось как столкновение между теми же самыми индейцами-колья и лупака. Вероятно, по наущению дяди Манко по имени Тисо вождь индейцев-лупака Карьяпакса напал на индейцев-колья и принялся опустошать их земли в наказание за их сотрудничество с испанцами. Индейцы-колья обратились за помощью к испанцам в Куско.

Эрнандо Писарро незадолго до этого казнил Альмагро. Он приветствовал перспективу сулящей доход экспедиции в Кольяо (так испанцы называли колья-суйю), так как эта область так и не была по-настоящему оккупирована или разграблена с того самого времени, когда через нее прошел Альмагро по пути в Чили. К счастью для Эрнандо Писарро, теперь в Куско оставалось сравнительно небольшое количество сторонников Альмагро. Сразу же после сражения у Лас-Салинаса Педро де Кандия — доблестный грек, который был одним из первых последователей Писарро и который произвел артиллерийский залп на площади в Кахамарке, — убедил себя, что страна сказочных богатств Эльдорадо находится в джунглях к востоку от дороги между Куско и озером Титикака. Кандия был достаточно богат, чтобы организовать великолепную экспедицию из трех сотен наиболее энергичных испанцев из Куско. Экспедиция оказалась в чрезвычайно труднопроходимой местности, и вскоре ряды ее участников поредели от голода, от нападений лесных индейцев, от разрушительного воздействия тропического леса и, возможно, в конечном счете от мятежа. Спустя много месяцев домой вернулась только половина участников похода. С уходом этой экспедиции Эрнандо Писарро почувствовал себя достаточно сильным, чтобы убить Альмагро. Он считал, что его положение теперь достаточно прочно, чтобы он мог покинуть Куско и отправиться в Кольяо, взяв с собой своего младшего брата Гонсало и марионеточного Инку Паулью, который всегда имел особенно большое влияние в южной части империи.

Индейцы-лупака решили занять позицию у Десагуадеро, заросшей травой и ничем не примечательной реки, по которой вода озера Титикака стекает в озеро и болота Поопо и по которой проходит современная граница между Перу и Боливией.

С виду неторопливая, река Десагуадеро довольно глубока и имеет сильное течение. Сначала дело приняло плохой оборот для испанцев. Отставший солдат из головной походной заставы под командованием Гонсало Писарро попал в плен и был принесен в жертву индейцами в их святилище за рекой — вероятно, это были останки самого Тиауанако. Когда Эрнандо Писарро с основными силами подошел к Десагуадеро, он обнаружил, что обычный мост из тростниковых понтонов, по форме напоминающих бананы, разобран, а на дальнем берегу приготовилось к обороне большое количество индейцев.

Писарро обнаружил склад бальсовых бревен в Сепите; по приказу Уайна-Капака они были перенесены сюда на спинах людей-носильщиков по многим сотням миль горных троп. Из этого дерева был построен плот, и Эрнандо Писарро отплыл на нем, взяв с собой около 20 человек, блистающих тяжелыми средневековыми доспехами. Град камней и стрел встретил их с противоположного берега. Это было чересчур для гребцов-индейцев. Они оставили свое занятие, и вскоре плот уже беспомощно плыл, кружась, вниз по течению реки, неся на себе закованных в металл ветеранов.