Довольно быстро активные ломбардцы начали миграцию по итальянскому полуострову, куда испуганная София отозвала Нарсеса. Больше не существовало призрачного королевства готов вдоль реки По, чтобы остановить ломбардцев. Они свободно расселялись по всему полуострову. Византийцы удерживали гавани вроде Равенны и территорию к югу до самого Неаполя. И готское королевство Теодориха, и имперская провинция, о которой мечтал Юстиниан, так и не появились, и Италия долгое время оставалась разделённой: север оторван от юга, а культурные центры — от папского Рима. В разрушенном Риме остатки населения просили милостыню у паломников, которые отваживались идти к малярийной равнине Кампании, чтобы посетить её святыни. Скоро население слилось с другими народами на северо-западе, больше склоняясь к франкам-католикам, нежели к восточному городу. Григорий Великий, а не византийские императоры, возобновил отношения с Британией при помощи своего миссионера Августина.

Дунайская граница, на которой так долго служил Германий, почти исчезла. Жалкие горстки «романизированных» варваров вроде герулов и булгар оставили после себя пустое пространство; его заполнили устрашающие авары, в 591 году подойдя к самым воротам Константинополя. В то же время казавшиеся непобедимыми славяне проникли дальше, на родину Юстиниана Македонию, в саму Грецию и на Балканы. Они редко соприкасались между собой и следовали за вторжениями степных кочевников, как койоты следуют за стаей волков.

В восточных степях последняя оборонительная попытка Юстиниана, обрекающая кутригурских и утигурских гуннов на взаимное уничтожение, расчистила равнины севернее Эвксинского (Чёрного) моря, защитив от продвижения новой силы с востока — турок из районов реки Оке. Первое турецкое посольство появилось в царском городе в 563 году, чтобы подивиться на императора, во всём великолепии восседающего на троне. Контакт с новой силой с востока имел два важных последствия. Во-первых, когда началась персидская война, византийские императоры обратились за поддержкой к воинственным туркам, а персидский шахиншах Хосров Справедливый умер в преклонном возрасте в 579 году к концу великого Сасанидского возрождения, но всё уже успел обратиться за помощью к могущественным гуннам. Впервые два культурных центра, Константинополь и Ктесифон, воспользовались услугами воинственных степных кочевников, расширив фронт военных действий до самых северных степей. Во-вторых, миссионерская деятельность Юстиниана среди степных народов (а это была попытка императора, а не Феодоры) начала открывать двери на северо-восток, через которые византийская культура и торговля попали за Балканы и Чёрное море. Культура проникала речными и торговыми путями через Крымский полуостров и будущий Киев на Днепре, оказав влияние на обширные просторы Евразии. В то же время культурное влияние папского Рима проникало на северо-запад к Англии и Скандинавии. Начала формироваться романоговорящая католическая Западная Европа и основывающаяся на греческих текстах Восточная православная Европа.

Но с возобновлением персидской войны наступил кризис. Юстин Второй начал эту войну, хотя военный диктатор Тиберий пытался придерживаться трусливой политики Юстиниана, заключив мир с могущественными персами. Последующие солдаты-императоры искали решения старого конфликта и привели империю на край пропасти. Война снова перекинулась на Кавказ и в степи. В этом водовороте исчезли старые восточные границы. Впервые персы проникли в сердце империи, Малую Азию, и появились в Халкидоне, находящемся на противоположном берегу пролива, недалеко от Константинополя.

В этой катастрофической ситуации снова пришли к власти народные фракции, объединившись с городским духовенством. Но венеты и прасины уже никогда не обрели той огромной власти, которая была у них перед восстанием «Ника», и население и патриарх остались последними судьями, решающими судьбу империи. Последнего из трёх солдат-императоров, неугодного Фоку, «Фоку с головой Горгоны», убили в 610 году, а вся ответственность в управлении легла на плечи пришельца с африканского побережья, Гераклия, сына африканского экзарха, прибывшего в город с флотом. Гераклий Первый начал новую семейную династию, которую обычно описывают как ориентирующуюся на восток и называют династией настоящих византийских императоров.

Угроза всё увеличивалась, по мере того как персы продвигались на юг, через перестроенный Антиох, по сирийскому побережью, в Иерусалим, как и предсказывал Хосров. Они перевели Крест и большую часть обитателей в «Новый Рим» на реке Тигр. Персы добрались до Нила и оккупировали регионы Малой Азии, Сирии, Египта, которые Феодора считала сердцем империи.

Когда персы находились в Гироне, а авары снова шли путём кутригурских гуннов к Длинной стене, для империи с её маленьким флотом, казалось, не оставалось надежды. Флот удерживал водный барьер Босфора, не допуская объединения сил аваров и персов. Гераклий приготовился эвакуировать город, отправиться морем в Африку, но желание непредсказуемого населения и убеждение патриарха Сергия удержали его в Константинополе. Людьми овладел религиозный экстаз. Очевидно, только чудо могло спасти город, и они ждали его. Впервые в армию записывали рабов, а всё население вставало под знамёна с жаром крестоносцев. Более того, люди отправили новую армию из города морем и сушей на Кавказ, чтобы сражаться при Ктесифоне — центре персидского владычества.

Когда армия и Гераклий ушли, городу было не на что надеяться. К осаждающим Константинополь аварам присоединились славяне; персы же продолжали удерживать азиатский берег. «Ни одна птица, — заявил аварский хан, — теперь не вылетит из этих стен». В 626 году угроза, нависшая над городом, и могущество аваров достигли пика. Тройные стены Феодосия ещё держались, Гераклий выиграл кампанию в Азии и заключил победоносный мир с персами.

Константинополь превратился в защитный механизм с записанными в армию пятнадцатью тысячами рабов, граждан и военных, замещающих императорское правление, — правителей Юстиниана вскоре заменят военные стратеги. В персидском царстве наследники Хосрова были свергнуты бунтом, Хосров Второй некоторое время скрывался в Константинополе, а золотой век Сасанидов подошёл к концу. Война доконала обе империи.

Но мира не было. Из пустынь появились племена арабов, опустошая города обеих империй. Новая вера в пророка Мухаммеда породила ислам (что в переводе означает «покорность»), который встречал меньше сопротивления, чем фанатичные армии кочевых всадников. Восточные народы, уставшие от войн и налогообложения обеих империй, легко поддались новому вероисповеданию. Вера Мухаммеда в единого Бога много позаимствовала у магов и была близка к вере христиан-несториан. Она предлагала убежище восточным христианам-раскольникам, таким, как несториане и якобиты. В Египте и Сирии, избранных землях Феодоры, новую религию приветствовали как приносящую мир и безопасность и не противились ей.

Арабские армии под девизом Мухаммеда почти одновременно разгромили византийские войска в Палестине и сасанидских рыцарей в долине реки Тигр. Невероятно, но Иерусалим пал под их натиском; они проехали через Армению и Персию. В 643 году им подчинилась Александрия. Они распространились по африканскому побережью, захватили море и завершили невозможное, разгромив византийский флот.