Неменьший энтузиазм был проявлен, когда Лотрек, вновь собравший своих швейцарцев, начал наступление из Монца. Миланское войско численностью 6000 человек рвалось в бой. Все были воодушевлены проповедью фра Андреа Барбато, призывавшего подданных Милана не пощадить свои жизни ради изгнания чужеземца. Они заняли оборону в укрепленном стенами и рвами поместье под названием Бикокка. Лотрек попытался убедить швейцарцев воздержаться от нападения, поскольку рвы были слишком глубоки для успешного штурма, но они упорствовали с обычной для них самоуверенностью. С дерзкой отвагой они продолжали атаковать снова и снова, но против удачно расставленной артиллерии все их попытки были бесполезны; кроме того, они несли тяжелые потери от огня испанской пехоты. Им пришлось отказаться от своих планов. Испанцы и миланцы были слишком благоразумны, чтобы преследовать врагов на открытой местности, и те смогли беспрепятственно вернуться домой за Альпы. Все герцогство, за исключением замка Милана, оказалось в руках испанцев. Когда в 1523 году замок был сдан, его занял Франческо.

В августе 1523 года герцог возвращался в Милан из Монца. Дорога была пыльной, поэтому, приказав своим телохранителям держаться поодаль, он ехал вместе с одним из своих камергеров Бонифацио Висконти, которого считал своим близким другом. Однако у самого Висконти было много поводов затаить него обиду, и на одной из дорожных развилок он выхватил кинжал и попытался поразить его в голову. Удар пришелся в плечо только благодаря беспокойному норову лошади герцога. Рана оказалась весьма легкой, и Франческо был встречен в Милане бурными овациями. Позднее возникли подозрения, что кинжал Висконти был отравлен, что и обусловило последующую болезнь герцога, но едва ли есть веские основания для такого предположения.

В 1524 году французы предприняли очередную безуспешную попытку завоевать герцогство, но после себя они оставили еще большее бедствие. На глазах у своего герцога миланцы стремительным штурмом захватили Аббиатеграссо, но именно оттуда они принесли чуму, унесшую около 80 000 человек. Пораженный эпидемией город был не в силах сопротивляться Франциску I, когда тот появился у его стен во главе своей новой армии весной 1525 года. Посоветовав жителям Милана избегать бессмысленных провокаций против французов, Франциск направился к Кремоне, где находился испанский главнокомандующий Лану, вице-король Неаполя. Французы вели себя как обычно, несмотря на строгие приказы короля, запрещавшие им притеснять население Милана.

Антонио де Лейва с наиболее боеспособными войсками находился в осажденной французами Павии. Испанцы пользовались полной поддержкой местного населения, даже женщины были готовы на любые жертвы ради победы над ненавистным врагом. Франциску никак не удавалось продвинуться вперед. Он попытался отвлечь часть испанских сил, послав свои войска к Неаполю, который должен был стать его следующей целью после завоевания герцогства Милана. Однако маркиз Пескара, командовавший испанскими войсками вне Павии, благоразумно предпочел не распылять свои силы. Швейцарцы в Павии требовали выплаты жалованья, иссякали запасы провизии, когда появление восставшего против Франциска I коннетабля Бурбона с большим подкреплением резко изменило соотношение сил. Вопреки советам своих наиболее опытных военных советников, Франциск решил ожидать нападения испанцев в Барко близ Павии. История полного разгрома французов и пленения короля слишком хорошо известна и не нуждается в пересказе. Король отказался отдать свой меч мятежному Бурбону, но предпочел послать за Лану и сдаться ему. Цвет французского рыцарства был уничтожен или взят в плен. В числе убитых были адмирал Бонниве, чьему совету столь опрометчиво последовал король, Ла Палис, Ла Тремойль и Галеаццо Сансеверино.

Франческо вернулся в свою столицу, но вскоре обнаружил, что от его независимости не осталось и следа. Император заявлял, что единственной целью его участия в войне является возвращение герцогства династии Сфорца. Однако его поддержка была обусловлена суммой в 100 000 дукатов, которую следовало выплатить ему единовременно, и еще полумиллионом дукатов, подлежащих к уплате в рассрочку. Эти условия вызывали всеобщее возмущение. Более всех чувствовал себя униженным Джироламо Мороне, который приложил столько усилий для освобождения герцогства от внешней зависимости. Возник весьма разветвленный заговор против Карла, в который был посвящен новый Папа из семейства Медичи, Климент VII. Разумеется, Франческо Сфорца также знал о планах заговорщиков, но он был серьезно болен и не мог принимать активное участие в этом движении, вдохновителем которого был Мороне. Франческо д'Авалос, маркиз Пескара, который и был главным героем битвы при Павии, но ничего не получил от императора за эту победу, первоначально был одним из заговорщиков, но затем передумал и рассказал обо всем де Лейве. После своего двойного предательства сам он прожил недолго, однако Карл прислушался к его просьбе пощадить Мороне.

Мисс Эди опубликовала два интересных письма Массимилиано к своему брату, написанных в августе 1526 года. В первом он с возмущением отрицает, что когда-либо предпринимал хоть малейшие усилия, чтобы вернуть свое герцогство, поскольку это противоречило бы обещанию, данному им своему покровителю, Франциску I. Некоторые из заговорщиков вели разговоры о его возвращении к власти, но Мороне не мог знать об этом. Никогда в жизни, заявляет Массимилиано, я не стану ни герцогом, ни кардиналом (предполагалось, что Папа может пожаловать ему красную кардинальскую шапочку). Язвительный тон этого письма свидетельствует о том, что Массимилиано понимал, в сколь сложном положении оказался новый герцог. Он заверяет брата в том, что тот не более достоин герцогства, чем он сам, и что у него не меньше сторонников, чем у Франческо. Второе письмо более спокойное и примирительное. Он смирился со своей судьбой. Пользуясь случаем, он сообщает Франческо, что вполне удовлетворен своей жизнью. Ему нечего желать, кроме благосклонности и милости его господина, христианнейшего короля Франции. Несмотря на частые задержки с выплатой обещанных ему денег, Массимилиано продолжит наслаждаться этим счастьем вплоть до своей смерти в 1530 году.

Франческо получил приказ передать замок в Милане императору, до тех пор пока он не докажет свою непричастность к заговору. Несмотря на свое недомогание, он отказался, и вскоре испанцы осадили замок и начали всячески притеснять жителей Милана. Осада продолжалась восемь месяцев. В городе не раз вспыхивали яростные мятежи против испанских бесчинств, что доставляло де Лейве серьезное беспокойство. Но население не было в достаточной степени организовано, чтобы по-настоящему эффективно сопротивляться такой армии. В конце концов, де Лейва изгнал наиболее влиятельных горожан, и толпа оказалась бессильной, поскольку ее некому было возглавить. Когда почти закончились запасы провизии, Франческо сдался. Предполагалось, что он поселится в Комо, где ему были обеспечены достаточные доходы, но, обнаружив, что испанцы не собираются покидать этот город, Франческо присоединился к своим союзникам в Лоди.

В январе 1527 года коннетабль Бурбон, понимая, что герцогство Милана уже не может удовлетворить запросы его подчиненных, повел свои войска на юг к Риму. Последовавшее разграбление города вынудило Папу трезво оценить реальное положение дел в Италии. В результате для Ломбардии вновь засиял луч надежды, ибо помимо прочих условий, на которых Климент согласился объявить Карла императором, предполагалось, что Медичи вернутся к власти во Флоренции, а Франческо Сфорца — в Милане. В ноябре 1529 года Франческо был в Болонье, где должна была состояться встреча императора и Папы. Там же собрались и другие правители, прибывшие, чтобы засвидетельствовать свое уважение к всемогущему Карлу. Франческо был допущен к аудиенции, в ходе которой он заверил императора в своей невиновности и, выразив уверенность в его великодушии, просил снять с него все обвинения. Карл V полностью восстановил его в правах на герцогство, но приказал возместить 400 000 дукатов, затраченных им на военные расходы, и выплатить еще полмиллиона в течение последующих десяти лет. Император сохранял за собой миланский замок до уплаты 400 000 дукатов. Даже побежденному врагу едва ли можно было предъявить более жесткие требования.