Случаи насилия все учащались, и стало ясно, что мир, о котором говорилось в Лонжюмо, существует лишь на бумаге. Один протестантский историк полагает, что гугенотов за период после Второй гражданской войны погибло больше, чем в обеих войнах вместе взятых. К концу апреля 1568 года, когда Екатерина созвала королевский совет, она уже и сама не знала, как поступать. 28 апреля она тяжело заболела. У нее начался жар, сильнейшие головные боли, рвота и ломота в правой стороне тела. К 10 мая, когда у нее пошла кровь носом и ртом, совет начал обсуждать, что необходимо будет предпринять в случае смерти королевы.

Без руководства матери Карл полностью растерялся. Кардинал Лотарингский настаивал на беспощадном подавлении гугенотов, и по форме был прав. Л'Опиталь предлагал совещаться дальше, и тоже был по-своему прав. Когда все уже казалось потерянным, лихорадка у Екатерины прошла. Правда, болезнь возвращалась по вечерам — слабость, сильная потливость (простыни меняли до пяти раз за ночь) — но ей удалось кое-что сделать уже в первый день. К 24 мая она уже сидела в постели, вовсю диктуя письма, и одно отправила Колиньи — по поводу кражи денег, которыми собирались платить рейтарам. Все успели заметить, насколько безволен и растерян король в отсутствие матери, и можно было вообразить, во что это выльется в случае ее кончины.

За подписанием договора в Лонжюмо последовала вспышка политических убийств. Один из историков замечает по этому поводу: «Франция переняла итальянскую моду на убийства, и обычай этот так распространился, что стали нанимать убийц, чтобы перерезать кому-то горло так же запросто, как нанять каменщика или плотника. И уже считалось удивительным, если за несколько дней не совершалось ни одного преступления подобного рода, а ведь прежде человек за всю жизнь и десяти раз не сталкивался с убийствами. Между тем мы знаем, что по древним обычаям Франции, соблюдаемым с большим рвением, нежели что-либо другое, полагалось нападать на врага открыто, ни в кое случае не брать его безоружным и не пользоваться иными преимуществами перед ним; врага всегда предупреждали, давая возможность подготовиться, а нападать вдвоем на одного считалось бесчестным. Зато итальянцы, как я слышал, в такого рода делах большие мастера.»

В таких вещах зачастую обвиняли королеву из рода Медичи, которая будто бы привезла эти итальянские обычаи с собой. Это было несправедливо, но можно понять и людей, доверявших подобным слухам. На их глазах страна ввергалась в пучину хаоса, и то, что началось как религиозная борьба, постепенно превратилось в повсеместную анархию и вседозволенность.

Екатерина получила от Колиньи суровое письмо: «Я бы напомнил вашему величеству о том, о чем раньше говаривал порою: религиозные убеждения нельзя ни выжечь огнем, ни вырубить мечом, и для людей большая честь — отдать жизнь во имя Господа». Екатерина, не тронутая его словами, отвечала: «Король желает, чтобы справедливость восторжествовала по отношению ко всем его подданным, без исключения… Я верю, что его воля произведет больший эффект, если оружие не будет оставаться в руках тех, кто думает, будто может ему не подчиняться и сопротивляться». Как раз когда они обменивались письмами, Конде с большой армией отправился в Пикардию и, говорят, поклялся при этом: «Доколе кардинал Лотарингский остается при дворе, миру не бывать. Я захвачу его, и его облачение покраснеет от его собственной крови». Мрачная, напряженная атмосфера означала, что ни Екатерина, ни Карл никуда не могли отправиться без мощного эскорта. Давая аудиенцию венецианскому послу, Джованни Корреро, королева прошептала: «Кто знает… даже в этой комнате могут быть люди, которым нравится видеть смерть, которые убили бы нас собственными руками. Но Господь не позволит, ибо наша миссия — это и Его миссия, как и всего христианского мира». И она добавила, наклонившись к уху Корреро: согласно предсказаниям астрологов, фортуна меняется каждые семь лет, и, так как ее несчастья начались семь лет назад, она верит, что теперь судьба повернется к ней лицом.

Через несколько недель после этого разговора французские протестантские войска, возглавляемые де Коквилем, пересекли границы Пикардии и направились во Фландрию, чтобы соединиться с голландскими собратьями по религии. Екатерина отправила маршала де Косее перехватить мятежников. Коквиль был спешно казнен, и голову его прислали в Париж, где водрузили на пику. Голландским участникам повстанческой армии повезло ненамного больше, французы доставили их в качестве пленников к Альбе — от него они могли ожидать лишь мучительных пыток и казни. Екатерина была настроена весьма кровожадно, что ранее было для нее нехарактерно. О дальнейшей судьбе захваченных мятежников-французов королева заявила: «Я думаю, некоторых из них нужно наказать, казнив, других же сослать на галеры». Прослышав о том, что в июне были публично преданы казни графы Эгмонт и Горн (последний был кузеном Колиньи), Екатерина заметила испанскому послу, что находит это решение «богоугодным» и надеется, что сама сумеет последовать его примеру во Франции в отношении главарей гугенотов. 29 июля 1568 года Екатерина приказала Таванну и его людям захватить Конде. Она желала заполучить «cette tete si chere» («эту ценную голову»).

Однако ее действия были предупреждены. К Конде и Колиньи попала ее записка, гласившая: «Дичь уже в ловушке, королева велит начинать охоту». Принц и адмирал, захватив семьи и сподвижников, в срочном порядке выехали из Нуайе, чтобы укрыться в крепости Ла-Рошель на юго-западном побережье Франции. Пока они ехали через всю страну в эту гавань, число присоединившихся к ним гугенотских семей росло, и вскоре этот поход получил название «новое бегство богоизбранного народа из Египта». Адмирал послал проникновенное письмо королеве-матери и королю на эту тему, делая упор на то, что беззащитные, невооруженные люди, двинувшиеся в путь к безопасной гавани, вряд ли могут считаться мятежниками.

В начале 1567 года Жанна д'Альбрэ покинула Францию и вместе с сыном, Генрихом Наваррским, отправилась в княжество Беарнское без разрешения Екатерины, которая назвала ее в результате «бесстыднейшая в мире женщина». Таким образом, королева Наваррская поставила себя вне закона. 24 сентября Жанна и пятнадцатилетний Генрих встретились с со своими единоверцами, и четыре дня спустя предводители гугенотского движения въехали в Ла-Рошель, сопровождаемые множеством последователей. Жанна привела с собой пополнение и немедленно распорядилась строить укрепления, готовясь к нападению королевских войск. Она послала Екатерине сообщение, где писала: «…мною движет стремление служить моему Господу и истинной вере, моему королю, желание соблюдать эдикт умиротворения». В этих же строках Жанна напомнила Екатерине о «праве крови», согласно которому Бурбоны наследовали Валуа.

В то время как экономическая ситуация во Франции ухудшалась, ненависть, порожденная гражданскими войнами, усиливалась, и количество гугенотов росло. Энергичная работа организации Кальвина, чьи агенты успешно вербовали новообращенных, приносила свои плоды. Гугеноты энергично печатали литературу, распространяя слово Реформации по всей стране, а люди всех сословий им жадно внимали. Догматы доктрины Кальвина к этому моменту перемешались с противоречивыми политическими программами официальных властей, всеобщая тревога подкреплялась боязнью того, что французские ультра-католические силы объединятся с испанцами. А соседние Нидерланды сейчас являли всей Европе печальный образец того, как испанцы умеют расправляться с инакомыслящими.