развитие этого недуга. Характер наследования гемохроматоза, к примеру, четко указывал на моногенную природу болезни и рецессивный тип мутации, предполагающий проявление болезни только в случае получения дефектной копии гена от каждого родителя. Однако характер наследования ничего не говорил нам о том, что из себя представляет ген гемохроматоза[765] и каковы его функции.

Кравиц и Сколник предложили гениальное решение для выявления этого гена. Первым этапом поиска должно было стать картирование – определение точного положения гена на хромосоме. После этого можно было использовать стандартные методы клонирования, чтобы выделить ген, секвенировать его и проверить, какие функции он выполняет. Для картирования гена гемохроматоза, рассуждали Кравиц и Сколник, они используют свойство, присущее всем генам: сцепленное с соседями по хромосоме наследование.

Проведем такой мысленный эксперимент. Положим, ген гемохроматоза находится на 7-й хромосоме, а его ближайший сосед по хромосоме – ген, определяющий, насколько прямыми или вьющимися будут волосы. Теперь представим, что когда-то давно в эволюции дефект гена гемохроматоза возник у мужчины с кудрявыми волосами. Каждый раз, когда этот предковый вариант гена передавался от родителя ребенку, вместе с ним передавался и «кудрявый» вариант гена структуры волос: оба гена сидят на одной хромосоме, а поскольку хромосомы редко расщепляются, два этих варианта неизбежно оказываются связанными друг с другом. В рамках одного поколения эта связь может быть неочевидна, но после смены множества поколений начнет вырисовываться статистическая закономерность: именно кудрявые дети из этой семьи будут склонны к гемохроматозу.

Кравиц и Сколник использовали эту логику в своих интересах. Изучив чрезвычайно ветвистые родословные деревья мормонов штата Юта[766], они обнаружили, что ген гемохроматоза был сцеплен с одним из генов иммунного ответа, представленным несколькими сотнями вариантов. Более ранние исследования показали, что этот ген иммунного ответа расположен на 6-й хромосоме, значит, и ген гемохроматоза должен находиться на ней же.

Внимательный читатель может возразить, что приведенный выше пример надуман: очень уж удачно ген гемохроматоза оказался связан с многовариантной детерминантой легко определяемого признака. Однако такие признаки, разумеется, исчезающе редки. То, что ген, интересовавший Сколника, сидел бок о бок с геном иммуноактивного белка, множество форм которого легко определить, стало удачным исключением. Разве для подобного картирования любого другого гена не должен геном быть усеян рядами разных, легко узнаваемых маркеров – эдаких хорошо освещенных указателей, удобно расставленных через каждый «километр» хромосомы?

Ботштейн, однако, знал, что такие «указатели» могут существовать. За сотни лет эволюции человеческий геном отошел от предковой формы достаточно, чтобы породить тысячи мелких вариаций последовательности ДНК. Такие вариации называются полиморфизмами – «множественными формами» – и по сути соответствуют аллелям и вариантам генов, за исключением того, что не обязаны находиться непосредственно в генах: они могут лежать в длинных участках межгенной ДНК – интронах.

Эти вариации можно рассматривать как молекулярные версии цвета глаз или кожи, существующие в человеческой популяции в тысячах разновидностей. У членов одной семьи в определенном участке хромосомы может быть фрагмент АЦААГТЦЦ, а у членов другой в том же месте окажется АГААГТЦЦ – разница составит всего одну нуклеотидную пару[767]. В отличие от цвета волос или иммунного ответа, эти вариации невидимы человеческому глазу. Они не обязаны провоцировать изменения фенотипа или даже просто менять работу гена. Их нельзя определить, опираясь на стандартные биологические или физические признаки, однако можно выявить с помощью изящных молекулярных методов. К примеру, эндонуклеаза рестрикции, которая узнаёт сайт АЦААГ, но не АГААГ, сможет разрезать молекулу ДНК только с первой последовательностью, а со второй – оставить целой.

Когда Ботштейн и Дэвис в 1970-х[768] впервые обнаружили ДНК-полиморфизмы в геномах дрожжей и бактерий, они не знали, как эти полиморфизмы можно использовать. Тогда же они нашли несколько полиморфизмов, разбросанных по геномам людей, однако не было известно, насколько такие вариации распространены и как распределены по ДНК. Поэт Луис Макнис как-то писал[769] об ощущении «опьянения от наличия различий в вещах»[770]. Мысль о крошечных молекулярных различиях, рассыпанных случайным образом по геному, как родинки по телу, вероятно, позабавила бы подвыпившего генетика, но сложно было представить, как с пользой распорядиться полученной информацией. Этот феномен мог казаться невероятно красивым и невероятно бесполезным – как карта родинок.

Когда тем утром в Юте Ботштейн слушал Кравица, его осенила захватывающая идея: если в человеческом геноме существуют такие генетические указатели, то, выявив связь интересующего генетического признака с одним из них, можно найти примерное место любого гена на карте генома. Карта генетических «родинок» вовсе не была бесполезной: ее можно было приспособить для построения базового анатомического плана генов. Полиморфизмы послужили бы внутренней системой координат генома, а положение гена можно было бы выяснить благодаря его сцеплению с одним из таких полиморфизмов. К обеду Ботштейна почти трясло от воодушевления. Сколник потратил больше 10 лет на поиски маркера иммунного ответа и картирование гена гемохроматоза. «Мы можем дать вам маркеры[771], <…> маркеры, разбросанные по всему геному», – сказал Ботштейн Сколнику.

Ботштейн понял, что залог успеха в картировании человеческих генов кроется не в нахождении нужного гена, а в нахождении нужных людей. Если найдется семья достаточно большого размера, обремененная каким-то – любым – генетическим признаком, и если обнаружится корреляция этого признака с любым вариативным маркером где-нибудь в геноме, картирование гена превратится в тривиальную задачу. Если все члены семьи, страдающие муковисцидозом, «сонаследуют» с ним какой-то из вариантов ДНК-маркера (назовем его «вариант икс») на конце 7-й хромосомы, значит, ген муковисцидоза должен находиться поблизости.

Ботштейн, Дэвис, Сколник и Рэй Уайт, специалист по генетике человека, опубликовали свои мысли по поводу картирования генов в American Journal of Human Genetics в 1980-м. «Мы описали новый фундамент[772] для составления <…> карты человеческого генома», – резюмировал Ботштейн. Это было странное исследование, затерянное в глубинах не особо известного журнала и обвешанное статистическими выкладками и математическими формулами, как та переломная статья Грегора Менделя.

До полного осознания важности этой идеи должно было пройти время. Как я уже говорил, главные открытия в генетике всегда знаменуют собой переходы – от статистических признаков к единицам наследственности, от генов к ДНК. Ботштейн тоже осуществил важный концептуальный переход – от человеческих генов как наследуемых биологических характеристик к их физической локализации на хромосомах.

Нэнси Векслер, психолог, узнала о затее Ботштейна в 1978-м, когда переписывалась с Рэем Уайтом и Дэвидом Хаусманом, генетиком из МТИ. У Векслер была веская и горькая причина обратить на нее внимание. Летом 1968 года мать 22-летней Нэнси, Леонор Векслер, в Лос-Анджелесе отчитал полицейский за