Обострение кризиса в Европе поставило под вопрос дальневосточную политику Великобритании. В частности, появились сомнения в возможности отправки крупных сил флота в Сингапур. Очень может быть, что Бэкхауз, который уделял Европе больше внимания, чем Четфилд, избрал Каннингхэма своим заместителем именно по этой причине. Разумеется, Каннингхэм, досконально знавший этот театр и не обладавший опытом закулисных штабных интриг, сразу начал со всей энергией отстаивать идею сосредоточения усилий на Средиземном море. Флот, который увязнет в войне с Италией, просто невозможно будет быстро подготовить к отправке на восток. 5 апреля 1939 года Каннингхэм написал меморандум, в котором все это было изложено в довольно резких выражениях. «Существует огромное множество факторов, которые нельзя предусмотреть в настоящее время, а потому невозможно определить точно, как скоро после японского вмешательства флот будет отправлен на Дальний Восток. Равным образом невозможно точно определить состав флота, который будет предложено послать туда».

Каннингхэму очень нравилась идея атаковать Италию как слабейшего партнера Оси. Попытка оторвать Муссолини от Гитлера явно провалилась. Враждебность Муссолини подтвердилась буквально через 2 дня после того, как Каннингхэм подписал этот документ. Итальянцы вторглись в Албанию. Через неделю, 13 апреля, Каннингхэм стал членом важнейшего Комитета Имперской Обороны. Комитет рассмотрел предложения начальников штабов по определению европейской стратегии, которые касались вероятных операций с целью «выбить из войны» Италию.

Оказав помощь в разработке новой стратегии, агрессивный Каннингхэм становился самой подходящей фигурой для ее реализации. В мае Паунд был вызван в Англию, чтобы сменить умирающего Бэкхауза. Каннингхэм, который превратился в сэра Эндрю, получив в феврале Командорский Крест Ордена Бани, был назначен главнокомандующим Средиземноморским флотом с временным званием адмирала. 6 июня 1939 года он поднял свой флаг на «Уорспайте».

Однако вскоре Каннингхэм с разочарованием обнаружил, что в его отсутствие обострение отношений с Японией привело к тому, что в Лондоне опять возобладала традиционная точка зрения. 24 июля Паунд написал Каннингхэму о своих сомнениях в том, что Италию удастся вывести из войны первым же ударом. Поэтому перед ним снова встала старая дилемма британской стратегии межвоенного периода — сосредоточение главных усилий на одном театре могло привести к большим сложностям на других. Если преждевременно бросить линейный флот против Италии, он понесет потери, особенно от воздушных атак. И это может подтолкнуть Японию к вступлению в войну.

Паунд всегда советовал Каннингхэму быть откровенным, и тот не скрывал своих чувств. Он ответил, что письмо Первого Морского Лорда его «обеспокоило» и «крайне опечалило», и что его собственные «взгляды расходятся кое в чем с изложенными там». Каннингхэм утверждал, что опасность, грозящая линейному флоту, преувеличена. Он более уязвим, находясь в плохо защищенных гаванях, чем в море. Поэтому лучше использовать все имеющиеся силы против итальянцев, постаравшись выгнать их в море. Он писал: «Я не вижу смысла не позволять линкорам сделать то, что они могут, против державы, с которой мы находимся в состоянии войны, на том основании, что в будущем нам придется сражаться еще с кем-то».

К сожалению для Каннингхэма, Италия не присоединилась к Германии, когда в сентябре 1939 года началась война. Самый лучший из адмиралов Королевского Флота был вынужден смотреть, как раздергивают его флот для ведения войны в Атлантике. Однако Адмиралтейство еще до вторжения немцев во Францию поняло, что следует вновь укрепить флот Каннингхэма, и в мае 1940 года он снова поднимает флаг на «Уорспайте», вернувшемся из Атлантики. Теперь Каннингхэм имел в своем распоряжении 4 линкора, с которыми он начал свои операции против итальянцев, когда в июне 1940 года они все-таки вступили в войну. Он уже решил, что будет использовать свой флот для удержания господства в Восточном Средиземноморье и блокады Додеканезских островов, лишь изредка совершая рейды в центральную часть моря. Это шло вразрез с его желаниями, однако нехватка легких сил и особенно самолетов не оставляла иного выбора. Когда он сообщил о своих намерениях в Лондон, то получил ответ Паунда, что Черчилль счел их слишком «оборонительными». Впрочем, в личном письме Паунд сообщал, что сам он думает иначе. Это «удивило» и «разозлило» Каннингхэма, особенно в контексте переписки прошлого года. Каннингхэм сообщил Адмиралтейству, что «больше всего боится, что мы ничего не обнаружим, кроме самолетов и подводных лодок. Я должен принять меры против этого, прежде чем развернуть широкие операции в Центральном Средиземноморье».

Каннингхэм просто ненавидел «водителей с заднего сиденья», которые пытались мешать ему. Его гнев прорвался, когда он писал свои мемуары. Он сумел внушить своим морякам чувство превосходства над итальянским флотом.

Падение Франции заставило Каннингхэма продемонстрировать и моральную стойкость, и дипломатическое искусство. Ему пришлось отбивать настойчивые атаки Лондона, требовавшего принять жесткие меры против французских кораблей, находящихся в Александрии. Каннингхэм сумел мирным путем разрешить щекотливую проблему их демилитаризации. После этого в июле 1940 года в бою у Калабрии он подтвердил превосходство англичан над итальянцами, особенно в стрельбе на дальние дистанции. Этот бой резко ограничил активность итальянского флота до самого конца войны. К сожалению, оправдались самые мрачные опасения Каннингхэма относительно неэффективности авиации флота. Его единственный авианосец «Игл» не сумел остановить удирающего врага и не сумел защитить флот от атак итальянских горизонтальных бомбардировщиков. Когда к «Иглу» присоединился более современный «Илластриес», Каннингхэм сумел реализовать давно вынашиваемый штабом Средиземноморского флота замысел. Он решил атаковать итальянцев прямо в их базе. Налет на Таранто в ноябре 1940 года сократил вдвое силы итальянского линейного флота — были потоплены 2 линкора и поврежден третий. Но, к несчастью для Каннингхэма, этот успех сделал перспективу генерального сражения еще более призрачной. Зато на Средиземном море появились ужасные пикировщики Люфтваффе, которые в январе 1941 года едва не потопили «Илластриес».

Каннингхэм энергично выполнял программу активных действий. Его флот прикрывал конвои, обстреливал вражеское побережье, проводил воздушные атаки. Джеллико и Нельсон не могли выманить в море более слабый флот противника, чтобы уничтожить его, не удалось это и Каннингхэму. И все-таки он использовал свой единственный шанс. В марте 1941 года началась переброска морем английских подкреплений в Грецию. Это подтолкнуло немцев потребовать, чтобы Италия ввела в дело свой все еще сильный флот. 26 мая служба радиоперехвата Средиземноморского флота с помощью «Ультры» расшифровала несколько радиограмм и предупредила Каннингхэма о готовящемся выходе итальянцев. Это позволило ему своевременно убрать войсковые транспорты из опасной зоны, «чтобы очистить указанный район и таким образом заставить противника нанести удар в пустое пространство, одновременно сделав все возможное, чтобы нанести ему максимальные потери в это время». Каннингхэм опасался, что итальянцы узнают о выдвижении его флота в район запланированной ими операции и просто останутся в гавани, пока нехватка топлива не вынудит англичан вернуться. Исключительное значение приобретала скрытность, и 27 мая Каннингхэм разыграл целый спектакль, чтобы обмануть вражескую разведку. Он сошел на берег в Александрии, чтобы сыграть партию в гольф. При этом он захватил с собой чемодан, как бы намереваясь провести ночь на берегу. Но с наступлением темноты адмирал вернулся на «Уорспайт», и в 19.00 флот покинул гавань. Летающая лодка Королевских ВВС подтвердила, что вражеские крейсера и эсминцы находятся в море и направляются к Криту. В действительности в море вышли 3 итальянские эскадры. В состав одной из них входил новейший линкор «Витторио Венето» под флагом главнокомандующего итальянским флотом адмирала Анджело Иакино, который взял на себя руководство операцией.