В основу своей политики Фридрих положил принцип сильного централизма, о котором еще не могла идти речь в феодальных государствах севернее Альп. Примером этому может послужить основание им в 1224 году высшей школы в Неаполе, первого «государственного университета» на Западе. Там должны были обучаться столь необходимые для централистского государственного аппарата молодые кадры, прежде всего юристы и управленцы, но также и философы, теологи и люди, занимающиеся только зарождающимися естественными науками. Преподавание медицины тогда, как и сейчас, оставалось связанным со знаменитой школой в Салерно.

Хотя потребность в основании университета была очевидной, его также можно назвать первым политическим ходом против папского влияния на внутреннее управление королевства. Конкордат матери Фридриха Констанции с Иннокентием III, передающий власть над епископскими кафедрами в руки Папы, сделал спор за инвеституру неизбежным. На Сицилии, как и в Германии, епископы занимали ключевые посты в государственном аппарате. Теперь, по крайней мере, теологическое образование находилось под контролем государства. Фридрих лично очень ценил старую юридическую школу Болоньи, но не хотел терпеть в своем образцовом государстве царивший там дух свободы и демократии. Двадцать один архиепископ и 124 (!) епископа Сицилии не могли ни в какой мере сравниться с их немецкими «коллегами», могущественными имперскими князьями, однако это были различия скорее степенные, чем принципиальные. Из-за этих разногласий, начавшихся уже с первыми политическими шагами 14-летнего Фридриха, обострились отношения с Папой Гонорием, даже несмотря на умелое ведение переговоров уже упомянутыми доверенными лицами с обеих сторон. Это «нормальное» развитие отношений между императором и понтификом приняло еще более опасное направление из-за действий Фридриха против «духа Болоньи», который, по его мнению, способствовал стремлению к независимости. Для того, чтобы прочно связать отсталое немецкое государство с сицилийским чиновничьим, кайзер не должен был упускать из виду ломбардскую «имперскую Италию», а также путь по суше из южной Италии на Север. Территории марки Анкона и герцогства Сполето оставались спорными землями после занятия их в 1198 году папскими войсками. Меж тем, главную проблему представляли верхнеитальянские города, некогда упрямые противники императора Фридриха Барбароссы, который с трудом смог установить в них некоторые имперские права после долгой войны с организованной в Милане в 1183 году Ломбардской лигой, заключив мир в Констанце. В течение четырех веков империя подвергалась жесточайшим испытаниям, и эти вновь окрепшие города снова забрали себе много владений и забыли о тяготеющих над ними имперских правах. Внезапно император вспомнил, что для крестового похода ему нужны деньги, много денег, и потребовал их из казны гордых городов, которые уже держались, как независимые республики.

Всего два года назад крестовому походу была оказана честная, но, к сожалению, провалившаяся поддержка в виде двух быстро сформированных флотов, потерпевших фиаско в завоеванном порту Думьят в августе 1221 года. Это сильно повредило престижу императора. Теперь он должен был более тщательно подготовить новый крестовый поход. В 1225 году Папа Гонорий, вновь выгнанный мятежными римлянами из Ватикана, на переговорах в Сан-Германо (Монте-Кассино) дал последнюю отсрочку до августа 1227 года под угрозой отлучения от церкви. Чтобы усилить личный интерес к делу овдовевшего в 1222 году Фридриха, была заключена помолвка с 14-ти летней Изабеллой фон Бриеннэ, дочерью и наследницей изгнанного короля Иерусалима, Иоганна фон Бриеннэ. Иерусалим, «центр» тогдашнего мира, произвел на Фридриха сильное впечатление. Была ли эта женитьба знамением будущего мирового господства? Для экономического и политического осуществления этих далеко идущих планов потребовалось всего два года.

Вопрос о власти в верхней Италии должен был быть поставлен на имперском сейме, созванном на Пасху 1226 года в дружественный Штауфену город Кремону. На повестке стояли: 1) восстановление имперских прав в Италии, 2) меры по уничтожению ереси (принявшей в некоторых итальянских городах характер «второй церкви») и 3) подготовка крестового похода.

Напуганные этой однозначной угрозой города, опасающиеся за свою свободу, восстановили старую Ломбардскую лигу с центром в Милане, несмотря на их сильную, но все же переоцененную Фридрихом конкуренцию. Их традиционные враги: Кремона, Модена, Павия, Парма, Пиза и Лукка встали на сторону Штауфена. Стало ясно, что нет никакой возможности мирного урегулирования всесторонних интересов, которое могло бы в будущем послужить созданию антипапской коалиции. Северо- и центральноитальянские города в отличии от немецких, управлялись аристократическими династиями. Зачастую это были «коллективные феодальные власти», живущие за счет своих ленников. Сложная оценка возникших отсюда социально-экономических отношений должна быть дана в более объемной научной биографии Фридриха.

Со своим относительно слабым войском Фридрих поехал в Кремону через марку Анкона и герцогство Сполето, конечно, без папского на то разрешения. Это вызвало негодование традиционного союзника враждебных Штауфену верхнеитальянских городов, то есть самого понтифика. Концы Гордиева узла, который можно было разрубить только мечом, затянулись. Сначала Гонорий, для которого крестовый поход был важнее всего, отреагировал на эту щекотливую ситуацию только письменным протестом, сопровождавшимся хитроумными юридическими постановлениями о «собственном статусе» этой области как «имперского лена». Ломбардские войска перекрыли дорогу через Бреннер и тем самым сделали невозможным выезд короля Генриха, а также многих князей и правителей из Германии. Имперский сейм не смог состояться, и Папа объявил перемирие. Военная кампания против городов и Папы была лишь отсрочена этим фактом. Когда Гонорий III умер 18 марта 1227 года, выборы слабого преемника могли бы означать паузу в только что разгоревшейся борьбе со Штауфеном, который стремился к мировому господству.

Однако слабым человеком никак нельзя было назвать 60-летнего Грегора IX, близкого родственника Иннокентия III, кардинал-епископа Гуго фон Остиа, друга Фридриха II. Его мистическая набожность, сделавшая его покровителем Франциска Ассизского, на которого официальная церковь посматривала с недоверием (в 1228 году он уже был причислен к лику святых), сочеталась с жестокостью, если его церкви угрожала опасность. Друг по-детски благочестивого нищего Франциска, он наслаждался земной властью и роскошью как никто другой и не мог оставаться союзником «дитя Апулии», доросшего до опасной конкуренции с Ватиканом.

В августе 1227 года, когда войско крестоносцев собралось в районе Бриндизи, разразилась чума, которая не обошла и императора. Тем не менее, 8 сентября флот вышел в море. Однако болезнь усилилась и Фридрих, недолго думая, прекратил поход и у Отрано сошел на берег, чтобы сначала полечиться на водах Пазуоли (около Неаполя). Его посланники, объяснившие Папе причину задержки и подтвердившие, что обещание будет сдержано в течении года, были отосланы назад с ледяной яростью. Грегор утверждал, что болезнь симулирована, и отлучил «клятвопреступника» от церкви 29 сентября в соборе Анагни. Это наказание Фридрих принял спокойно, так как поход был действительно задержан не в первый раз. Однако то, что Папа заклеймил тяжело больного как «лжеца» и отверг покаяние, должно было означать не крестовый поход, а тотальное уничтожение или, по крайней мере, сильное унижение для могущественного императора. Он не дал себя смутить. Не исцелившись до конца, он приступил к подготовке нового крестового похода, несмотря на запрет Папы. Сюда относились первые дипломатические контакты с султаном аль-Камилом, резиденция которого находилась в Каире. В Иерусалиме правил тогда султан Дамаска, которого аль-Камил надеялся свергнуть с помощью императора. Весной 1228 года Фридрих выслал вперед маршала Ричарда Филангьери с 500 рыцарями, а в конце июня последовал за ним сам на 40 галерах с остальными 500 рыцарями и тысячами пилигримов. Это был изысканный политический ход отлученного от церкви, которым он одновременно возобновил норманнскую восточную политику. Кипр присягнул ему на верность, как когда-то его отцу, и 7-го июля его армия высадилась в Аконе. Здесь сказалось проклятие Папы. Палестинские христиане беспрекословно подчинялись верным Папе патриархам Иерусалима, а могущественные рыцарские ордена тамплиеров и иоаннитов даже враждебно выступили против отлученного от церкви. Войско крестоносцев было слабым, так как на всю тысячу рыцарей – эта цифра соответствовала обету Фридриха – приходились 10000 пилигримов, которые были больше обузой, чем помощью. За императора стояли лишь орден немецких рыцарей, палестинские сицилийцы, генуэзцы и пизанцы. Там, где был бессилен меч, восторжествовала дипломатическая смекалка. Султан аль-Камил после неожиданно скорой победы над своим конкурентом в Дамаске не был заинтересован в дальнейших военных осложнениях. После длительных колебаний он согласился на предложение начать переговоры, поступившее от нежелательного теперь союзника, этого странного сицилийца, который свободно говорил по-арабски, знал арабскую поэзию, философию и естествознание. Переговоры между двумя владыками привели в конце концов к мирному урегулированию, которое позволяет выделить этот пятый крестовый поход среди кровавых свидетельств религиозного фанатизма и слепого стремления к власти как единственный памятник религиозной толерантности и политического здравого смысла. 18 февраля 1229 года Иерусалим и другие священные города христиан были переданы императорствующему «королю Иерусалима» с оговоркой, что мусульмане получат свободный доступ к своим святыням. На 10 лет должно было воцариться перемирие. Вместо того, чтобы радоваться успеху, религиозные фанатики сочли невыносимыми «огромные уступки язычникам». Французские рыцари- храмовники попытались отомстить «победившим без борьбы». В одном письме они постарались привлечь аль-Камила к заговору против Фридриха, но султан, не любивший подковерной игры, передал послание своему царственному другу.