Второй галеон, «Santa Ana», построенный в порту Реалейя, успел совершить только один рейс на Восток. Будучи очень громоздким, медлительным и маломаневренным, этот 700-тонный галеон в этом фатальном для него рейсе не имел никакого вооружения, кроме нескольких ржавых мушкетов и аркебуз. Кроме того, его палубы были настолько переполнены товаром, что едва хватало места для команды и пассажиров, числом более 300 человек. Командовал галеоном Томас де Альзола, а среди торговцев на борту находился будущий генерал и исследователь Себастьян Визкэйно.

Вечером 14 ноября 1587 года, спустя более чем четыре месяца после выхода из Манилы, «Santa Ana» медленно следовала мимо мыса Сан-Лукас. [4] Ее дозорный заметил на горизонте два парусных судна, но Альзола принял их за испанские шхуны, занимающиеся жемчужным промыслом. Однако на следующее утро, когда испанцам представилась возможность отчетливо увидеть два корабля и пинас Кавендиша, они сразу признали в них врагов. Видя, что англичане на всех парусах несутся на его галеон, Альзола собрал всю команду, пассажиров, раздал им оружие и все, что могло таковым послужить (мушкеты, аркебузы, мечи, копья и камни), и закрепил за каждым импровизированный пост. После нескольких часов преследования «Desire» смог подойти к галеону на близкое расстояние и открыло по нему огонь из всех орудий. Затем, зацепившись за середину правого борта абордажными крюками, около сорока пиратов, несмотря на град камней, сыпавшихся на них с более высокой палубы «Santa Ana», сумели пробиться на ее борт. На судне завязалась рукопашная схватка, во время которой Альзола застрелил одного из офицеров Кавендиша, вскарабкавшегося на основную мачту и пытавшегося перерубить оснастку и такелаж. Потеряв двоих людей убитыми и нескольких ранеными в ходе ожесточенного сражения, англичане были вынуждены временно отступить.

«Desire» отплыл, чтобы перезарядить свои орудия, и, развернувшись, флагман снова пошел в атаку. На этот раз пираты не предпринимали попыток взять жертву на абордаж. Они просто подошли к галеону и произвели одновременный залп из всех орудий борта, а так как расстояние до жертвы было небольшим, повреждения оказались весьма значительными. Много испанцев было убито и покалечено. В третий раз «Desire» подошел к «Santa Ana» уже со стороны носа галеона. Англичане снова штурмовали манильского исполина, и опять, после тяжелой борьбы, были отброшены назад. Теперь уже Кавендишу стало окончательно ясно, что справиться с «Santa Ana», на борту которой не было орудий, намного легче при помощи артиллерии, нежели в рукопашном бою. И четвертый заход стал решающим. Включена была вся мощь бортовой артиллерии, и после часа бойни беззащитная «Santa Ana» была вынуждена капитулировать. Расколотые мачты и разодранное оснащение были разбросаны на ее палубе, а вода через зияющие дыры на уровне ватерлинии поступала внутрь галеона. Многие из испанцев были убиты, почти вся команда имела ранения, а запасы пороха иссякли. С галеона была спущена шлюпка, и с белым флагом на борту она пошла на веслах к «Desire». Кавендиш в послании к Альзоле потребовал, чтобы тот убрал уцелевшие паруса и прибыл на борт его корабля со своими офицерами. Капитан был вынужден подчиниться требованиям.

Кроме традиционных китайских товаров – шелк, ткани, духи, специи, фарфор, вина и провиант, – «Santa Ana» перевозила огромное количество серебряных и золотых монет. На борту было 122 тысячи песо золотом и огромное количество отборного жемчуга. 17 ноября галеон отбуксировали в залив Сан-Лукас, где был произведен тщательный подсчет несметных сокровищ. 19 ноября всех оставшихся в живых испанцев (приблизительно 190 человек, включая женщин) пираты лишили всего личного имущества, «…не оставив ни единой булавки», и высадили на берег. В качестве одеяния им достались лишь их разодранные паруса. Также Кавендиш снабдил их небольшим количеством продуктов. Позднее был освобожден и сам Альзола. Его высадили на берег, снабдив оружием и порохом, чтобы он мог защитить себя от индейцев, которые издали наблюдали за странным поведением белых людей. Также ему оставили грузовой регистр «Santa Ana» и вручили приходный ордер на товар и деньги, аккуратно подписанный Кавендишем! В плену оставалось восемь узников: лоцман с галеона, португальский торговец, два японских мальчика, три молодых филиппинца и священник по имени Хуан де Альмендарис. Все они были взяты на борт «Desire», кроме священника, нанесшего оскорбление Кавендишу. Он был повешен на грот-мачте, а затем его тело было выброшено за борт.

В тот же день (19 ноября) английские моряки подняли бунт. Команда «Content», практически не принимавшая участия в схватке, шумно выражала свое недовольство относительно дележа награбленного. Но вскоре волнения улеглись – согласно данным, дошедшим до нас из испанских источников тех времен, добыча была разделена на три равные части, две трети из которых достались Кавендишу, а треть была распределена между членами команды. Больше недели пираты тщательно обыскивали «Santa Ana» в поисках наиболее ценных вещей, и все же многое (по некоторым данным, около 500 тонн) им пришлось оставить на ее борту.

29 ноября 1587 года англичане разрушили остатки мачт «Santa Ana» и подожгли судно. После чего, дав единовременный залп гордости из нескольких орудий, «Вожделение», сопровождаемое «Смыслом жизни» и с пинасом на борту, покинуло свое пристанище. «Смысл жизни» отстал от флагмана, взял курс немного севернее, и с тех пор о его судьбе ничего не было известно. Кавендиш же лег на обычный западный курс, которым шли манильские галеоны, и достиг острова Гуам только через 45 дней. Далее он продолжил свой путь через Филиппины, Ост-Индию, обогнул Южную Африку, и 20 сентября 1588 года его корабль целым и невредимым вошел в плимутскую гавань с сокровищами на борту.

Та часть команды и пассажиров «Santa Ana», которые были высажены на берег в Сан-Лукасе, чувствовала себя достаточно уязвимой, оказавшись в окружении нецивилизованных индейцев. В течение двух дней они наблюдали, как полузатонувший остов их разбитого судна продолжал гореть, дрейфуя недалеко от берега. Целыми оставались лишь небольшая часть корпуса и киль. Проявив чудеса ловкости и изобретательности, испанцы спасли то, что осталось от некогда величественного галеона, удалили балласт и смогли привести его в состояние, в котором он мог совершить еще одно плавание. Они покинули Сан-Лукас 21 декабря, взяв с собой двух калифорнийских индейцев (мужчину и женщину). Им удалось не только достичь материка, но и продолжить свой путь к берегам Акапулько, куда они прибыли 7 января 1588 года.

Потеря манильского галеона была весьма существенным и оскорбительным ударом для Испании. Это стало причиной разорения многих торговцев и глубокой депрессии, распространившейся по территории всей Новой Испании. Незадолго до возвращения Кавендиша в Плимут могучая испанская Непобедимая армада была наголову разгромлена англичанами в проливе Ла-Манш. И, учитывая, что Англия «стала править морями», угроза вторжения с ее стороны в акваторию Тихого океана оставалась достаточно велика, но, несмотря на эту опасность, западное побережье Новой Испании в течение еще более тридцати лет по-прежнему оставалось полностью незащищенным. Пока память о набегах Кавендиша была еще свежа, вице-король в одном из своих писем настоятельно требовал от своих подчиненных укрепить берега и перетащить туда орудия, но ничего подобного сделано не было.