До недавнего времени не было известно, что жир и иммунная система взаимодействуют друг с другом. Доктор Гекхан Хотамислигиль стал одним из первых, кто обнаружил их связь. Врач из Турции, занимавшийся педиатрической неврологией в конце 1980-х, столкнулся с неприятной ситуацией, осознав, что ему не хватает средств помощи пациентам, страдавшим от когнитивных нарушений, нервных проблем и опухолей мозга. Он говорит: «Я не чувствовал, что на самом деле могу помочь людям. У нас не было инструментов для настоящей помощи… Я переносил все тяготы с пациентами и их семьями. И это было трудно». Хотамислигиль начал уделять повышенное внимание жиру, когда к нему попала пациентка с синдромом Протея. Это очень редкое заболевание, при котором определенные ткани, такие как кости, кожа или жир, развиваются непропорционально по отношению к другим тканям. Болезнь не попадает в рамки одной врачебной специальности, а поскольку у пациентки имелся жировой массив, растущий рядом с позвоночником, то ее отправили к Хотамислигилю.

Он вспоминает: «У нее имелись небольшие доброкачественные жировые образования, которые продолжали расти. Они выглядели как нормальные скопления жира, но огромные, почти с футбольный мяч. Их можно было удалить хирургически, но они бы выросли снова». Пациенты с такой болезнью могут получать лекарства, замедляющие повторное отрастание, и это был лучший вариант из имевшихся в распоряжении Хотамислигиля.

Помимо сильного расстройства из-за того, что не может помочь и этому пациенту, врач в то же время чувствовал заинтересованность. Что же такое жир на самом деле? Если он может нарастать сам по себе, тогда он точно нечто большее, чем просто мешок с калориями про запас. Вопрос в конечном итоге привел Хотамислигиля к исследовательской программе, сосредоточенной на жировой ткани, особенно на связи между ожирением и диабетом, которая стала очевидной. В то время, как он вспоминает, «никто не был точно уверен, почему страдающие ожирением люди намного чаще болеют диабетом». Так что Хотамислигиль отправился в лабораторию, чтобы исследовать эту проблему. Его гипотеза сводилась к тому, что поскольку ожирение включает производство жировых клеток, то, возможно, жир сам по себе содержит нечто, мешающее воздействию инсулина и вносящее вклад в развитие диабета.

После многих лет, потраченных на сравнение жировой ткани тощих и тучных животных, в 1993 году Хотамислигиль обнаружил нечто интересное: в жире последних содержалось очень много сильнодействующих сигнальных молекул, именуемых фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) и известных тем, что они активируют иммунную систему. Это было очень неожиданно, в особенности учитывая то, что диабетики с лишним весом обычно склонны к инфекциям, и можно подумать, что увеличенное количество таких молекул сделает их наоборот, менее болезными.

Хотамислигиль изучил влияние ФНО-альфа и иммунной системы на жир и метаболизм и нашел, что высокий уровень таких молекул препятствует передаче сигнала инсулиновым рецепторам. В результате клетки не могут правильным образом перерабатывать сахара. Хотамислигиль заметил, что такое вмешательство влияет не только на жир, но также на клетки печени и мускулов, делая все три вида тканей резистентными к инсулину.

Это открытие было настоящим прорывом. Жир высвобождал сигнальную молекулу иммунной системы, которая воздействовала на метаболизм. Поскольку резистентность к инсулину является предшественником диабета, то исследования Хотамислигиля обеспечили четкое объяснение по крайней мере одного способа, которым ожирение могло вызывать диабет, — увеличения количества ФНО-альфа, которые препятствовали работе инсулиновых рецепторов. Поздние исследования показали, что не только жировая ткань содержит ФНО-альфа, но и что адипоциты сами способны синтезировать и испускать ФНО-альфа, чтобы сообщаться с другими частями тела, в особенности с иммунной системой; иначе говоря, эта молекула стала еще одним словом в лексиконе жира.

Исследования Хотамислигиля воодушевили других ученых на изучение связи между ожирением и иммунитетом. Примерно через десять лет, в 2003 году, Стюарт Вайсберг, Руди Лейбель и Энтони Ферранте из Колумбийского университета обнаружили другой вид их взаимосвязи. Ферранте вспоминает: «Мы искали гены и белки, которые меняются, когда люди из худых становятся толстыми». Это был необычный путь для исследования, поскольку, как он объясняет, «люди в то время думали, что жир — инертная штука и что он на самом деле ничего не меняет».

Ферранте и его коллеги обнаружили, что жир можно назвать каким угодно, но вовсе не инертным. В жировой ткани животных с избыточным весом они нашли обилие определенных иммунных клеток, именуемых макрофагами, которые отвечают за поглощение и нейтрализацию опасных частиц, обычно вирусов или частей бактерий. Иногда жировая ткань у тучных содержит очень большое количество этих клеток.

Ферранте говорит: «В своей прежней жизни в качестве аспиранта я работал в лаборатории, которая занималась макрофагами, так что когда я посмотрел на тот список генов в жировой ткани, то немедленно увидел, что многие из них являются специфическими для макрофагов. Когда мы пометили их, я оказался совершенно ошарашен: ведь мы обнаружили, что у худых животных 5 процентов клеток в жире относятся к макрофагам, а у самых толстых — более 50 процентов. А когда ты учитываешь другие иммунные клетки, присутствующие в жире тучных, то значительно выше 50 процентов клеток этого жира оказываются на самом деле иммуноцитами[33]. Есть очень небольшое число органов, где более 50 процентов всех клеток являются иммунными. Обычно в органах их 5 процентов». Новости были столь ошеломляющими, что у исследователей возникли проблемы с публикацией результатов. Ферранте добавляет: «Рецензенты думали, что мы на самом деле видели вовсе не иммунные клетки, и что наша методика анализа никуда не годилась».

Почему же такое непропорционально большое количество иммунных клеток содержится в жировой ткани у тех, кто имеет чрезмерную массу тела? Одна теория заключается в том, что, когда мы набираем вес, наши жировые клетки расширяются, чтобы удержать дополнительные жировые молекулы, и это приводит к уплотнению в жировой ткани. Уплотнение давит на клетки. Кроме того, объем кислорода, поставляемый к растущей жировой ткани, становится для той недостаточным. В ответ на такие стрессовые факторы жировая ткань отправляет телу сигналы: «Помоги мне, я умираю!». Стрессовые сигналы принимают форму молекул, именуемых цитокинами, и ФНО-альфа — одна из них.

Иммунная система интерпретирует ФНО-альфа как сигнал опасности и отвечает, направляя большее количество своих ресурсов в жировую ткань. Например, больше макрофагов будет отправлено в жир, чтобы поглотить те жировые клетки, которые погибнут от давления и недостатка кислорода. И процесс становится циклическим: мы едим слишком много, наши жировые клетки растут, пока не начинают «толкаться боками», они отправляют сигналы, призывающие больше иммунных клеток; мы набираем еще больше веса, все начинается заново. Именно по этой причине Ферранте и Хотамислигиль увидели такое изобилие компонентов иммунной системы в жировой ткани у имевших избыточный вес.