Рис. 18. Механизм действия иммунотерапии

ИСТОРИЧЕСКИЙ ЭКСКУРС: ОТКРЫТИЕ ИММУНОТЕРАПИИ

Лауреатами Нобелевской премии по медицине за 2018 год стали американский специалист по иммунотерапии рака профессор Джеймс А. Эллисон (США) и японский ученый-иммунолог Тасуку Хондзе за исследования новых подходов к лечению рака и разработку революционной методики лечения злокачественных опухолей на основе иммунотерапии. Этим ученым удалось сделать то, о чем давно мечтали все онкологи: они первыми в мире смогли заставить иммунную систему распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

Открытия, которые стали основой этой революционной методики, были сделаны еще в 1990-х годах.

Известно, что для поддержания баланса в организме иммунная система человека атакует все чужеродные для организма белки, но при этом не трогает собственные клетки тела. «Оружием» иммунитета, которое используется для уничтожения в организме чужеродных клеток, являются особые клетки-киллеры – они называются Т-лимфоцитами. Но в некоторых случаях Т-лимфоциты могут нападать даже на здоровые клетки организма – такое явление происходит при аутоиммунных заболеваниях, например при красной волчанке. Чтобы этого не произошло, у лимфоцитов-киллеров есть специфические рецепторы – белки, которые называются CTLA-4 рецепторы и помогают киллерам отличать нормальные здоровые клетки от аномальных. Именно поэтому Т-лимфоциты в норме уничтожают только аномальные клетки и не трогают здоровые.

Но при появлении опухолевых клеток поддержание в организме необходимого баланса становится сложной задачей для иммунитета, так как генетически злокачественные клетки не отличаются от здоровых – таким образом раковые клетки маскируются под нормальные и тем самым обманывают иммунную систему, избегая разрушающего воздействия Т-лимфоцитов. Решить эту задачу помогают CTLA-4 рецепторы, которые тормозят воздействие лимфоцитов-киллеров. Если «усыпить» эти рецепторы и тем самым «отключить» все тормоза у Т-клеток, то последние смогут намного эффективнее распознавать и уничтожать раковые клетки. Но при этом есть риск разрушительного воздействия также и на здоровые клетки организма.

Более 20 лет назад выпускник Техасского университета Джеймс Эллисон начал изучать свойства CTLA-4 рецептора у специфического белка – так называемых Т-клеток. Ученый выяснил, что данный рецептор может существенно тормозить действие лимфоцитов-киллеров, и начал работать над механизмом, который может нейтрализовать тормоз на Т-клетке. В результате ряда экспериментов Эллисону удалось разблокировать противоопухолевый потенциал в организме. В течение 15 лет ученый проводил лабораторные испытания и клинические исследования с участием пациентов с меланомой – одной из самых агрессивных опухолей, которая часто дает метастазы. В результате работ Д. Эллисона в 2011 году было впервые зарегистрировано антитело, которым теперь официально лечат меланому и другие опухоли, – ипилимумаб.

Но Эллисон был не единственным ученым, работавшим над этой проблемой. За несколько лет до его опытов японец Тасуку Хондзе открыл еще один белок на поверхности Т-клеток – белок РD-1. Его воздействие было похоже на действие CTLA-4, но оно оказалось более сложным: белки на поверхности опухолевых клеток связывались с белком РD-1 и оставались незамеченными для иммунной системы. Иммунотерапия блокировала это связывание опухолевых клеток с РD-1 и тем самым активировала Т-клетки, позволяя им атаковать злокачественные образования. Клинические исследования показали, что при такой терапии у пациентов возможна ремиссия, и в 2014 году был зарегистрирован препарат ниволумаб. Со временем выяснилось, что иммунотерапия на основе данного вещества может применяться при нескольких видах онкологических заболеваний, для которых характерны агрессивные опухоли или множественные метастазы.

Со временем появилась также и комбинированная терапия иммунопрепаратами, при которой одни антитела активизируют иммунную систему, а другие делают опухолевые клетки более заметными для иммунной системы.

К сожалению, иммунотерапия не является панацеей для лечения злокачественных опухолей: у нее много побочных эффектов, и не все опухоли чувствительны к такому лечению. К тому же стоимость такого курса лечения очень высока. Несмотря на все это, данная методика стала революционной для онкологии, поэтому вручение Нобелевской премии Джеймсу А. Эллисону и Тасуку Хондзе за исследование в области иммунотерапии рака стало заслуженным признанием их открытия, которое дает надежду на лучший прогноз многим онкологическим пациентам.

6.3.5. БИОМАРКЕРЫ TISSUE AGNOSTIC И ПРИ ЧЕМ ЗДЕСЬ ИММУНОТЕРАПИЯ

Еще лет 10–15 назад система выбора терапии была достаточно простой и логичной: если мы нашли HER2 в раке молочной железы, то даем пациенту анти-HER2 терапию, и эта терапия специфична для этой формы рака.

Сейчас все поменялось: оказалось, что многие мишени могут встречаться в разных органах, допустим, тот же HER2 обнаруживается также и в опухолях желудка и тоже успешно используется как мишень для анти-HER2 терапии.

А с иммунотерапией все зашло еще дальше: оказалось, что есть так называемые отрицающие ткань (tissue agnostic) биомаркеры – то есть мишени, к которым можно дать лечение вне зависимости от того, в каком органе их нашли. И первой такой мишенью оказалась микросателлитная нестабильность – это такая биологическая особенность опухоли, при которой вне зависимости от локализации рака высокую эффективность имеет как раз-таки иммунотерапия. На основании этого в 2017 году FDA был одобрен препарат пембролизу-маб, и это был первый случай, когда одобрение лекарственного средства произошло без привязки к подтипу рака.

Из-за особенностей механизма действия иммунотерапия является наиболее универсальным методом, потому что она может применяться для лечения опухоли почти любой локализации. И, если уж говорить начистоту, иммунотерапия подозрительно похожа на «универсальное» лекарство от рака, которые мы так долго ищем, но… как обычно, есть нюансы.

Первый нюанс. Несмотря на то что иммунотерапия работает на опухолях почти в любой части организма, это не значит, что она эффективна в 100 % случаев. Есть определенные биологические особенности опухоли (одной из них является микросателлитная особенность), которые позволяют предсказывать, с какой вероятностью иммунотерапия сработает или не сработает, но – увы и ах – это еще не гарантия успеха.

Второй нюанс. На развитие эффекта иммунотерапии нужно время, которое у нас не всегда есть. В отличие от химиотерапии, которая действует достаточно быстро, иммунотерапия начинает работать в течение нескольких месяцев. Бывают такие ситуации, когда мы не можем ждать этого эффекта: состояние пациента может попросту не позволять такого длительного ожидания. В таких ситуациях даже при потенциальной эффективности иммунотерапии мы сначала можем назначить несколько курсов химиотерапии, чтобы уменьшить размеры опухоли.

Третий нюанс. Этот нюанс связан с самим механизмом действия иммунотерапии: как было сказано выше, она усиливает собственный иммунитет пациента, а точнее, его некоторые звенья. Но нередко «усиление иммунитета» может сыграть злую шутку. Есть целая группа заболеваний, которые связаны именно с повышенной иммунной функцией, – это аутоиммунные заболевания. К ним относятся, например, ревматоидный артрит и системная красная волчанка. Когда мы пытаемся «поднять»