Еще в то время, когда велись переговоры об этом браке, она составила для будущей невестки «наставления», подозревая, что у Фридриха найдутся свои «добрые советы» для родственницы и король будет просить, а то и приказывать Вильгельмине заботиться об интересах Пруссии при Российском дворе. «Наставления» включали в себя двенадцать пунктов. Принцесса была должна быть ласкова со всеми, но без «лицеприятия», выказывать полное доверие к императрице и уважение к цесаревичу и ко всей нации. Вильгельмина не должна была слушать никаких наветов злобных людей против императрицы или цесаревича, а в деле политики не поддаваться внушениям иностранных министров. Она не должна была также допускать слишком близкой дружбы с кем-то из придворных и одновременно не должна чураться общества. Она должна быть бережлива и никогда не делать долгов (сама Екатерина в первое время часто влезала в долги не только из-за подарков, но и из-за карточной игры, и ей приходилось выслушивать упреки от Елизаветы). В свободное время цесаревна не должна предаваться праздности, очень хорошо, если она будет много читать, кроме того, она может заниматься музыкой и рукоделием. «Наставления» заканчиваются 13-м пунктом: «Следуя этим правилам, принцесса должна ожидать самой счастливой будущности. Она будет иметь самого нежного супруга, которого она составит счастье и который, наверно, сделает ее счастливой; она будет иметь преимущество именоваться дочерью той императрицы, которая наиболее приносит чести нашему веку, быть ею любимой и служить отрадой народу, который с новыми силами двинулся вперед под руководством Екатерины, все более прославляющей его, и принцессе останется только желать продления дней Ее Императорского Величества и Его Императорского Высочества Великого Князя, в твердой уверенности, что ее благополучие не поколеблется, пока она будет жить в зависимости от них».

Какое-то время императрице казалось, что Наталья Алексеевна (так стали называть принцессу после того, как она приняла православие) поступает в точности согласно ее советам, но потом она поняла, что принцесса достаточно своенравна и себе на уме. В письме к Гримму от 21 декабря 1774 года императрица жалуется: «Как не быть болезненной; у этой дамы везде крайности; если мы делаем прогулку пешком, — так в двадцать верст; если танцуем, — так двадцать контрдансов, столько же менуэтов, не считая аллемандов; дабы избегнуть тепла в комнатах, — мы их не отапливаем вовсе; если другие натирают себе лицо льдом, у нас все тело делается сразу лицом; одним словом, золотая середина далека от нас. Боясь злых, мы не доверяем никому на свете, не слушаем ни добрых, ни дурных советов; словом сказать, до сих пор нет у нас ни в чем ни приятности, ни осторожности, ни благоразумия, и Бог знает, чем все это кончится, потому что мы никого не слушаем и решаем все собственным умом. После более чем полутора года, мы не знаем ни слова по-русски, мы хотим, чтобы нас учили, но мы ни минуты в день старания не посвящаем этому делу; все у нас вертится кубарем; мы не можем переносить то того, то другого; мы в долгах в два раза противу того, что мы имеем, а мы имеем столько, сколько едва ли кто-нибудь имеет в Европе. Но ни слова более — в молодых людях никогда не следует отчаиваться».

Да, одно время Наталья Алексеевна действительно болела, вероятно, из-за непривычки к тяжелому петербургскому климату, но потом она поправилась и сделала именно то, чего от нее так ждали все вокруг: забеременела. Об этом официально объявили, и все с нетерпением стали ждать прибавления в императорском семействе.

10 апреля 1776 года великая княгиня почувствовала первые схватки. Екатерина в письме к Фридриху Мельхиору Гримму, с которым познакомилась на свадьбе Павла и Натальи Алексеевны (он приезжал вместе со своим воспитанником, принцем Людвигом, братом принцессы), так рассказывает о последовавших за этим событиях: «В Фоминое воскресенье поутру, в четвертом часу, пришел ко мне и объявил мне, что великая княгиня мучится с полуночи; но как муки были не сильныя, то мешкали меня будить. Я встала и пошла к ней и нашла ее в порядочном состоянии и пробыла у ней до десяти часов утра, и, видя, что она еще имеет не прямыя муки, пошла одеваться и паки к ней возвратилась в 12 часов. К вечеру мука была так сильна, что всякую минуту ожидали ея разрешения. И тут при ней, окромя самой лучшей в городе бабки, графини Катерины Михайловны Румянцевой, ея камер-фрау, великаго князя и меня, никого не было; лекарь же и доктор ея были в передней. Ночь вся прошла, и боли были переменными со сном: иногда вставала, иногда ложилась как ей угодно было. Другой день паки проводили мы таким же образом. Но уже призван был Круз и Тоде, их совету следовала бабка, но без успеха оставалась наша благая надежда. Во вторник доктора требовали Рожерсона и Линдемана, ибо бабка отказалась от возможности. В середу Тоде допущен был, но ничто не мог предуспеть. Дитя уже был мертв, но кости оставались в одинаковом положении. В четверг великая княгиня была исповедана, приобщена и маслом соборована, а в пятницу предала Богу душу. Я и великий князь все пятеры сутки и день и ночь безвыходно у нея были. По кончине, при открытии тела, оказалось, что великая княгиня с детства была повреждена, что спинная кость не токмо была такова, но часть та, кои должна быть выгнута, была вогнута и лежала дитяте на затылке; что кости имели четыре дюйма в окружности и не могли раздвинуться, а дитя в плечах имел до девяти дюймов. К сему еще соединялись другие обстоятельства, коих, чаю, примера нету. Одним словом, стечение таковое не позволяло ни матери, ни дитяте оставаться в живых. Скорбь моя была велика, но, предавшись в волю Божию, теперь надо помышлять о награде потери».

Госпоже Бьельке Екатерина сообщила еще следующие подробности об этом несчастье: «Никакая человеческая помощь не могла спасти эту принцессу; ея несчастное сложение не позволило ей родить ребенка, которым она была беременна; случай с ней есть, может быть, единственный в своем роде. В продолжение трех дней ее мучили настоящия родовыя боли, и, когда повивальная бабка объявила, что ничего не может сделать, позвали акушеров; но вообразите себе, что ни они, ни какие-либо инструменты не могли помочь ей… После ея смерти, при вскрытии трупа, оказалось, что там был промежуток только в четыре дюйма, а плечи ребенка имели восемь. Два года тому назад покойная рассказывала нам, что, будучи ребенком, она подвергалась опасности сделаться кривою… поэтому ландграфиня призвала какого-то шарлатана, который выпрямил ее при помощи кулаков и колен… Этим-то и объясняется, что спинной хребет ея оказался изогнутым в виде буквы S, а нижняя часть позвоночника, которая должна быть выгнутою, у нея была вогнутою. Вот еще доказательство тому, что не из гордости, но вследствие невозможности она не могла нагибаться вперед; кулаки шарлатана, вероятно, и отправили ее на тот свет… Я была очень огорчена потерею этой принцессы и сделала все, чтобы спасти ее; пять дней и пять ночей я не отходила от нея, но, в конце концов, так как дознано, что она не могла иметь живого ребенка или, вернее, не могла вовсе рожать, то остается одно — перестать об этом думать». Возможно, истинной причиной деформации костного таза у великой княгини стал рахит или костный туберкулез — две широко распространенные в XVIII веке болезни, а вмешательство «костоправа», если оно и было, только усугубило положение. Если Екатерина права и родители знали о таком состоянии, то остается только удивляться, насколько сильно они хотели породниться с Российским императорским домом, если пошли на такой риск. Но, может быть, Екатерина домыслила это объяснение, потому что ей необходимо было «найти виноватого»? Естественно, не обошлось без слухов, что Екатерина якобы отравила слишком своевольную невестку и что, навещая свою жертву за час до смерти, не упустила возможности позлорадствовать, сказав: «Видите, что значит бороться со мною. Вы хотели заключить меня в монастырь, а я отправляю вас подальше, прямо в могилу. Вы отравлены…».