Внезапно сделавшись в двадцатилетнем возрасте герцогом, Филиппо нашел городскую казну практически пустой; дабы наполнить ее, он женился на Беатриче, сорокалетней вдове одного из своих кондотьеров, принесшей в приданое 40 000 флоринов. Супружеские отношения между замкнутым, страдающим ожирением Филиппо и на удивление хорошо образованной вдовой военачальника-наемника не сложились с самого начала, а несколько лет спустя паранойя мужа и вовсе взяла верх. Беатриче была арестована и предана суду по обвинению в супружеской измене с подростком-пажом, чья единственная вина заключалась в том, что он играл своей хозяйке и ее фрейлинам на лютне. Все, включая последних, были подвергнуты пыткам и в конце концов признались, что измена имела место, и были немедленно казнены. Любые записи, касающиеся «суда», были впоследствии уничтожены. Через некоторое время политическая целесообразность вынудила устроить еще один брак — на сей раз Филиппо женился на юной Марии Савойской, что способствовало безопасности северных границ Милана. Но когда супружеская пара направлялась на брачное ложе, Филиппо услышал в ночи собачий вой и, приняв его за страшное предзнаменование, не допустил жену под свою крышу — что почти наверняка спасло ей жизнь. Правда, с другой стороны, это означало отсутствие прямого наследника герцогского престола, хотя незаконнорожденная дочь, которую назвали Бьянкой, у Филиппо была.

Имея ближайшим соседом такого деятеля, Козимо был вынужден в полной мере использовать свои дипломатические дарования. При всем своем затворничестве, Филиппо Мария Висконти вынашивал замыслы превращения Милана в ведущую силу на севере Италии и в осуществлении их демонстрировал все мастерство убежденного параноика. Предсказать его очередной шаг было практически невозможно, ибо он вполне мог быть подсказан личным астрологом Филиппо при их последнем свидании. Другим фактором, с которым приходилось считаться противникам герцога, были его капризы, нередко оказывавшиеся весьма эффективным оружием, особенно в отношениях с кондотьерами. Когда жалованье задерживалось, они все равно шли в бой — лишь бы их место (вместе с деньгами) не захватили другие наемники. Висконти умело манипулировал даже мельчайшими страхами и подозрениями людей.

Укрепив традиционные союзнические связи с Венецией, Козимо удалось добиться некоторого равновесия на севере Италии. И все равно Милан представлял собой постоянную угрозу, особенно если иметь в виду, что герцога Филиппо Марию подстегивал изгнанный из Венеции Ринальдо дельи Альбицци, поклявшийся отомстить Козимо. Вооруженные миланские отряды вторглись на территорию Флоренции в 1437 году, затем на будущий год; оба раза они были отброшены, но не без последствий на международной политической сцене. Для противостояния миланским наемникам Козимо прибег к услугам своего нового друга Франческо Сфорца, велев ему не только отбросить миланские силы за пределы флорентийской территории, но и занять Лукку, что, он знал, будет с одобрением воспринято гражданами Флоренции. Сфорца начал наступление, заставил миланских наемников отступить к Лукке, но у стен города остановился. Он не хотел слишком портить отношения с герцогом Филиппо, ибо все еще лелеял надежду жениться на Бьянке, его незаконнорожденной дочери. Точно так же и Венеция отказывала Козимо в поддержке наступления на Лукку, опасаясь чрезмерного увеличения флорентийской территории. Козимо самолично отправился в 1438 году в Венецию в надежде переубедить своих союзников, но Венеция упрямо сохраняла нейтралитет. Тогда-то он и понял, что до конца на Венецию полагаться не приходится.

В 1440 году миланские наемники во главе с Ринальдо дельи Альбицци вновь вторглись на флорентийскую территорию и вновь были отброшены, вынудив взбешенного Ринальдо отказаться от своих планов и отправиться в продолжительное паломничество в Святую землю. Ну а Сфорца был вознагражден за свою тайную верность Милану: герцог Филиппо отдал ему руку Бьянки и даже туманно намекнул на возможность объявить его своим наследником.

Шесть лет спустя, в 1447 году Филиппо Мария Висконти, герцог Миланский умер. Имени наследника он так и не назвал, и соискатели престола объявились повсюду.

На притязания Сфорцы никто не обратил внимания, у него обнаружились слишком сильные конкуренты в лице неаполитанского короля Альфонса и герцога Орлеанского. Тем временем граждане Милана объявили город республикой — на флорентийский манер. По прошествии трех лет, насыщенных международными дипломатическими интригами и распрями, Сфорца во главе своих отрядов просто вошел в город и объявил себя герцогом Миланским. Козимо поставил на нужного человека, и давний враг Флоренции — Милан стал его союзником.

Но шаг, осуществленный Сфорцей, возымел опасные последствия. Венеция немедленно порвала отношения с Флоренцией и объединилась с королевством Неаполитанским, все еще притязающим на герцогство Миланское. Флорентийские граждане были высланы из Венеции и Неаполя, а филиалы банка Медичи закрыты. Цену пришлось заплатить немалую: все банковские кредиты достались противнику. Компенсируя этот урон, Сфорца предложил Козимо открыть отделение банка в Милане и даже предоставил ему целый дворец. Зависимость Сфорцы от банка Медичи была столь велика, что этот дворец фактически превратился в министерство финансов герцогства; удача в очередной раз улыбнулась Козимо.

В Италии установился зыбкий мир — Венеции и Неаполю было желательно взять некоторую паузу. Козимо это было на руку: можно вновь заняться торговлей. Но если союз с Миланом был выгоден для флорентийских негоциантов и международной торговли в целом, то большинство населения его отнюдь не приветствовало. Многие участвовали в войнах против Милана, и им было трудно примириться с тем, что старый враг сделался другом. Ко всему прочему, немало претерпевшие от судьбы изгнанники, вернувшиеся из Неаполя и Венеции, распространяли слухи, будто Козимо поддерживает Сфорцу только потому, что тот должен ему целое состояние, которое он и намерен теперь возвратить за счет миланской казны.

Вскоре эти перемены на итальянской политической сцене начали отзываться во всей Европе. Чувствуя надвигающуюся опасность, Венеция обратилась к императору Священной Римской империи Фридриху III с просьбой вбить клин между Флоренцией и Миланом, нынешний альянс которых представляет собою угрозу для всей северной Италии. Парируя этот удар, Козимо решил, что единственный его шанс — прибегнуть к помощи противника Фридриха III французского короля Карла VII. Он понимал, что такого рода переговоры следует провести с величайшим тщанием, ибо у Франции есть свои территориальные претензии к Италии и полномасштабного французского вторжения на Апеннины следует избежать в любом случае. Поначалу Козимо собирался отправиться на встречу с Карлом III сам, но потом решил, что ситуация дома слишком ненадежна, чтобы оставлять Флоренцию на долгое время, и отправил вместо себя своего друга-гуманиста Аньоло Аччайуоли, члена старинной флорентийской семьи, всегда сохранявшей верность Медичи (вместе с Козимо Ринальдо дельи Альбицци выслал из Флоренции и самого Аччайуоли). Ко всему прочему он был превосходным ритором, и Козимо нередко наслаждался его чтением Цицерона. Будучи сам оратором весьма посредственным, Козимо тем более восхищался речами Цицерона, в которых он отстаивал республиканские добродетели Древнего Рима и говорил о гражданском долге как об одном из важнейших критериев праведной жизни.