Эта неспособность мамлюков защитить свои корабли от португальцев дала Баязиду прекрасную возможность вмешиваться в дела мамлюков и преследовать свои интересы. Его мотивы были различными: доступ османов в Индийский океан позволил бы ему участвовать в прибыльной торговле специями, в то время как поддержка мамлюков препятствовала бы их союзу с новым врагом, появившимся на восточной границе, — шахом Сефевидов Исмаилом, — а также нейтрализовала любую возможную помощь мамлюков его сыну Коркуду, который, будучи недовольным провинцией, которой его назначили править, уехал в Каир в 1509 году, возможно готовясь бросить вызов власти Баязида. Расчеты Баязида оправдались.

Хотя появление португальцев в Индийском океане и последующее проникновение туда османов положило начало длительной вражде между ними, оба государства осознавали значительные финансовые и стратегические выгоды от вовлечения сил в ту часть мира, которой до настоящего времени мало интересовались. Более того, вмешательство Баязида в дела мамлюков открыло путь к завоеванию его сыном Селимом Сирии и Египта несколькими годами позже. Но пока иранское государство Сефевидов представляло угрозу для основ османской легитимности, настолько же опасную, как и вышеописанные. Борьба за превосходство внутри исламского мира во всех отношениях была настолько же напряженной, как и вражда между христианскими и мусульманскими государствами, и за первые триста лет существования представляла более серьезную угрозу для Османской империи.

Если ранняя стадия правления Баязида зависела от судьбы его брата Джема, то последние годы были отравлены появлением кызылбашей («Красные головы»). Термин «Кызылбаши» использовался для описания тех, кто носил высокие, красные колпаки с двенадцатью складками, как способ выразить свою приверженность двенадцати имамам шиитского ислама. В отличие от Караманидов и Аккоюнлу, которые вместе с мамлюками и османами являлись сторонниками суннитского ислама, новая сила, поднимавшаяся на восточных границах османов, набиравшее силу государство Сефевидов, разработала мировоззрение, основанное на верованиях шиитского меньшинства мусульман. Религиозные практика и обычаи суннитов и шиитов отличаются мало — основное различие доктринальное: шиитский ислам ограничивает главенство исламским сообществом семьей пророка Мухаммеда и не признает легитимность династий Омейядов и Аббасидов, которые унаследовали эту роль. Приверженцы вероучения о «Дюжине» верят в то, что двенадцатый имам, лидер мусульманского сообщества, был попросту скрыт от своих последователей с момента своего исчезновения в 940 году н. э. и снова появится, чтобы возвестить Царство Небесное на земле. Это убеждение было исламским эквивалентом мессианских движений на заре новой Европы.

Государство Сефевидов получило свое название от шейха Сефи Аль-Дина Исхака, основателя религиозного ордена Сефевидов, появившегося в Ардебиле в северо-западном Иране. Шейх Сефи Аль-Дин умер в 1334 году, и историческая традиция приписывает основание государства, вдохновителем которого он был, 1501 году, когда четырнадцатилетний шах Сефевидов Исмаил возглавил армию, захватившую Тебриз, столицу остатков государства Аккоюнлу, у его правителя, приходившегося шаху двоюродным братом. Это была решающая битва в долгой войне за престолонаследие между принцами Аккоюнлу, которая началась еще до рождения Исмаила после смерти Узун Хасана (который приходился Исмаилу дедом по материнской линии) в 1474 году и усилилась в последние годы XV столетия. Превращение Сефевидов со времени шейха Сефи аль-Дина и временем Исмаила — от того, что современные ученые характеризуют как «более или менее условная суннитская суфийская организация, постепенно обзаводившаяся учениками и имуществом, необязательно в одухотворенной форме» — в государство, проявляющее крайнюю неприязнь к османам вкупе с радикальной позицией по отношению к тому, что обычно называют суннитским «ортодоксальным» исламом — все еще плохо осмыслено. Разумеется, использование термина «ортодоксальный» для характеристики ислама османов, или «неортодоксальный» для описания ислама Сефевидов, в равной степени не может передать смысл разновидностей религиозных практик в регионе, где правила проводить в жизнь «истинные» ритуалы были рудиментарны и где книжный ислам слабо влиял на народные верования.

Орден Сефевидов был основан на труднопроходимых нагорьях Малой Азии и западного Ирана, во времена, когда в этом регионе с многообразной культурой не было действенной власти, чтобы установить суннитское вероисповедание центральных арабских территорий. Учение сефевидских шейхов Ардебиля поначалу не слишком отличалось от суннитского ислама. Ключевой фигурой в трансформации сефевидских верований был дедушка Исмаила по отцовской линии — шейх Джунейд, который возглавил Сефевидов в 1447 году — воинствующее учение Джунейда одинаково шокировало бы современных последователей как суннитского ислама так и шиитов «дюжинников». Джунейд стал настолько влиятельным, что был сослан лидером Каракоюнлу Джихан-шахом, который сам был шиитом и на чьей территории расположен Ардебиль, и нашел убежище у врага Джихан-шаха Узун Хасана. Джунейд нашел последователей среди огузо-туркменских племен Малой Азии, северной Сирии и Азербайджана в то самое время, когда в эти регионы пришла власть османов. Он привлек, среди прочих групп, потомков приверженцев шейха Бедреддина, который около 50 лет до этого осложнил ход османской гражданской войны. Тем не менее, и это парадоксально, Джунейд был среди тех святых подвижников, которым посылал деньги и подарки Мурад II, чей отец Мехмед I казнил шейха Бедреддина.

Почти за полвека до того как Джунейд возглавил орден Сефевидов 1447 году, а султан Мехмед II завоевал Константинополь в 1453 году, Ардебиль посетил Тамерлан, когда возвращался в Самарканд после победы над Баязидом I в 1402 году. Шейх убедил Тамерлана освободить военнопленных, захваченных в походах в Малой Азии, и Тамерлан также разослал письма восстановленным в прежнем положении эмирам Малой Азии с просьбой освободить бывших пленников от налогов. Возможно, это также обусловило расположение их и их потомков к Сефевидам.

Как и Мехмед II до него, Исмаил был очень молод, когда взошел на трон, и, опять же, как Мехмед, был подстрекаем своими советниками на том пути, по которому он пошел. Его решительное принятие мировоззрения Сефевидов, которое так отчетливо расходилось с османским, было политическим ходом с абсолютным религиозным аспектом, который поляризовал два государства и обострил их территориальное соперничество в восточной части Малой Азии. В той степени, в которой вызов Узун Хасана султану Мехмеду II был религиозным, это было соперничество за верховенство в мире суннитского ислама. Борьба за власть в восточной Малой Азии и за ее пределами обещала быть более напряженной и свирепой, чем когда-либо прежде. Инакомыслящие в регионе видели в османах ориентированное на Запад византийско-балканское государство, особенно после взятия Константинополя, и обращались за спасением на Восток. Миссия Исмаила открыла дорогу протестам принуждаемых подданных султана, особенно кочевых огузо-туркменских племен гористых окраин Малой Азии, чья верность османам была просто результатом случайного завоевания — что позволяло им выразить свое предпочтение государству, превозносившему достоинства восстания. Для османов опасность заключалась в том, что новое популистское мировоззрение Исмаила привлекало тех, чьи религиозные и политические убеждения были малоопределенны и которые не видели для себя места в централизованном османском государстве, построенном на руинах других малоазийских эмиратов, когда-то казавшихся полностью жизнеспособными. Лишенное гражданских прав племенное население османо-иранских пограничных земель, где обязательства перед османами, которые, хотя и не хотели, чтобы они участвовали в управлении государством, но не хотели потерять их в пользу Сефевидов, использовалось участниками борьбы для преследования собственных военных и политических целей.